从GetGoal研究探讨利司那肽治疗2型糖尿病结局的预测因子

雷闽湘

中南大学湘雅医院内分泌科，湖南 长沙 410008

1 前言

胰岛素不足与胰岛素抵抗是2型糖尿病高血糖的重要原因。早期患者(HbA1c≤6.5%，或小于7%)随着病情进展，生活方式干预无法控制血糖，此时就需考虑药物治疗，如口服药、胰高糖素样肽-1受体激动剂(glucagon-like peptide-1 receptor agonists，GLP-1RA)和胰岛素。很多因素，如基线HbA1c水平、空腹血糖、餐后血糖、体重、胰岛素分泌和胰岛素敏感性、可能的低血糖均会影响上述药物疗效。目前指南推荐的起始与联合用药均是基于患者基线值特点，如血糖、体重与伴发病。

美国食品药品监督管理局(u.s. food and drug administration，FDA)和其他一些国家都批准了利司那肽(每日1次给药)治疗2型糖尿病。GetGoal是一系列国际、多中心、随机前瞻性临床Ⅲ期试验，旨在验证利司那肽治疗各种背景2型糖尿病患者的疗效和安全性。利司那肽单用或者与口服降糖药、或与基础胰岛素联用均可以有效降低HbA1c和餐后血糖，极少发生低血糖，还可减重。理论上，我们可通过分析患者的基线病情特征，确认哪些患者能最大程度从治疗中获益，这些特征就是治疗结局好坏的预测因子。本研究的目的就是探讨GetGoal研究中2型糖尿病患者(使用利司那肽)的基线特征对治疗结局的影响。

2 材料与方法

2.1 试验设计 本项是一个基于GetGoal试验(赛诺菲公司主导)中患者数据的汇总分析。GetGoal试验是24周、安慰剂对照，针对口服药和基础胰岛素无法控制血糖的患者的临床试验。上述临床试验均遵循临床实践指南和赫尔辛基宣言。纳入标准为2型糖尿病病程≥1年，HbA1c在7.0%～10.0%。患者均来源于遵守“意向性治疗原则”的群体。患者在基线和终点均需测定HbA1c，基线值数据和临床特征包括年龄、体重、体质指数(body mass index，BMI)、性别、HbA1c、空腹血糖、餐后血糖、餐后血糖漂移、病程、口服药和胰岛素使用情况。

2.2 终点的疗效与安全性 终点的安全性和疗效包括HbA1c、空腹血糖、餐后血糖、餐后血糖漂移、HbA1c达标率(HbA1c＜7%)、严重低血糖和症状性低血糖发生率(血糖＜3.33mmol/L，或者有低血糖症状服用碳水化合物后能很快缓解)、体重变化。复合终点包括HbA1c＜7%且无增重(体重变化≤0kg)；HbA1c＜7%且无症状性低血糖；HbA1c＜7%且无增重和无症状性低血糖。

2.3 统计学方法 连续性变量资料采用均数±标准差和中位数。HbA1c降幅采用四分位数评估。综合性终点比较采用例数和百分比，采用卡方检验。预测疗效的因子采用多元回归分析。协变量(包括基线的BMI、年龄、体重、病程、服药史、空腹和餐后血糖、HbA1c、基线餐后血糖漂移、基础胰岛素剂量)与治疗的相互作用也需分析。敏感性检验采用综合线性模型比较利司那肽与安慰剂的疗效，P＜0.05被认为有显著性统计学差异，采用SAS 9.2软件分析。

3 结果

3.1 患者基线值特征 口服药组(n=2760)与基础胰岛素组(n=1198)组内又分为利司那肽组和安慰剂组。安慰剂组和利司那肽组之间的基线值(年龄、BMI、病程、HbA1c)均无差异(见表1)，基础胰岛素组比口服药组有较低的空腹血糖和较长的病程(表1)。

3.2 终点疗效 口服药组和基础胰岛素组的结局总体上一致。利司那肽能有效地降低口服药组和基础胰岛素组的HbA1c、空腹、餐后血糖、餐后血糖漂移、体重、BMI，均优于安慰剂组。利司那肽联合口服药的空腹血糖明显低于安慰剂组，与利司那肽联合基础胰岛素组的疗效相似(表2)。

无论口服药，还是基础胰岛素组，利司那肽组的低血糖事件(≥1次症状性低血糖事件)均高于安慰剂组(表2)。两组的严重低血糖发生率相似，总体来说，利司那肽联合口服药组有1例(0.05%)(≥1次)，利司那肽联合基础胰岛素组有5例(0.75%)(≥1次)，两组比较没有统计学差异。安慰剂组无上述情况。

无论是口服药组和基础胰岛素组，在复合终点的达标方面，如HbA1c＜7%且增重与无症状性低血糖，利司那肽均优于安慰剂组(P＜0.0001)(表2)。

3.3 结果的预测因子 在口服药组(图1)和基础胰岛素组(图2)，我们对利司那肽组和安慰剂组的HbA1c降幅做了分层分析。在两个大组分析中，利司那肽组的HbA1c降幅均优于安慰剂组(图1、图2)。

在口服药组，基线年龄、BMI、病程、性别对利司那肽组或安慰剂组HbA1c降幅无影响(图1)。利司那肽或安慰剂组的基线HbA1c水平越高，HbA1c降幅越大(图1)；利司那肽组的餐后血糖越高，HbA1c降幅越大(图1)。

在基础胰岛素组，基线HbA1c水平对HbA1c降幅影响更明显。利司那肽或安慰剂组的患者年龄越大、病程越久，HbA1c降幅越大，安慰剂组的基线BMI越高，HbA1c降幅越大(图2)；利司那肽或安慰剂组的基线HbA1c水平越高、HbA1c降幅越大；利司那肽组的餐后血糖基线值越高，HbA1c降幅越大(图2)。

回归分析发现，利司那肽和基线HbA1c水平是一系列临床结局的强预测因子，其他基线特征则对结局影响较弱或不定(表3)。利司那肽在两组中均预测一系列结局，包括HbA1c降幅、餐后血糖、体重改变、症状性低血糖、HbA1c达标率(＜7%)。而且，利司那肽比安慰剂能更有效地促进复合终点达标，如HbA1c＜7%且无增重、和(或)无症状性低血糖。在口服药和基础胰岛素组，HbA1c基线越高，HbA1c降幅越大(P＜0.001)。然而，HbA1c基线值越低，预测HbA1c达标(＜7%)或复合终点(HbA1c达标且无低血糖、无增重)的结局越好(P＜0.0001)。

HbA1c基线值也能预测其他临床结局，如空腹血糖、餐后血糖、体重、复合终点的变化，但不能预测症状性低血糖。BMI、空腹血糖、餐后血糖、餐后血糖漂移、年龄、性别、病程等基线值也能预测一些终点结局，但在两个组存在差异，这种预测能力较弱，和临床相关性较弱(表3)。

4 讨论

本项汇总分析发现，无论是联合口服药还是基础胰岛素，利司那肽比安慰剂能更有效地改善2型糖尿病患者的复合终点(HbA1c＜7%且无症状性低血糖、增重)。这提示，利司那肽联合胰岛素能更好地使血糖达标且无增重、症状性低血糖，这对于胰岛素导致增重和(或)低血糖来说，具有一定的价值。

图1 GetGoal研究中的口服药组联用利司那肽或安慰剂治疗后的HbA1c变化Fig1 The change of HbA1c after oral drugs combined treatment with lixisenatide or placebo in GetGoal study

图2 GetGoal研究中的基础胰岛素组联用利司那肽，或安慰剂治疗后的HbA1c变化Fig2 The change of HbA1c after basic insulin combined treatment with lixisenatide or placebo in GetGoal study

表1 患者治疗前的临床特征(基线值数据)Tab1 Clinical data of patients before treatment

表2 利司那肽和安慰剂治疗的临床结局(来源于8个GetGoal系列研究)Tab2 The clinical outcomes of the treatment with lixisenatide or placebo in GetGoal study

表3 GetGoal研究结局的显著性预测因子Tab3 Conspicuous predictors in the outcomes of GetGoal study

续表3

(1)利司那肽和HbA1c基线值是临床结局的强预测因子，患者的其他基线值均不能预测终点结局。无论基线值如何、是否和口服药、还是基础胰岛素联用，利司那肽比安慰剂更有效地降低HbA1c。利司那肽与患者其他基线因素(如年龄、性别等)没有相关性。这提示利司那肽能使广大患者获益(无论基线值或治疗背景)，然而，利司那肽也能预测症状性低血糖的发生。

(2)利司那肽的HbA1c降幅与HbA1c基线值有显著性相关。所以，HbA1c基线越高，降幅越明显；HbA1c基线越低，HbA1c达标率越高。

(3)BMI基线值能显著性预测HbA1c降幅，但作用很弱，且只在基础胰岛素组，口服药组无此关系；不论基线BMI水平如何，利司那肽比安慰剂能有效降低HbA1c水平。总体上，体重变化和HbA1c降幅的相关性很弱。

(4)本研究发现，2型糖尿病病程越长，并没有看到HbA1c降幅越低。这可能与利司那肽减少餐后血糖，延缓胃排空、减少餐时胰岛素分泌有关。所以降糖疗效与糖尿病病程无关。

(5)本研究的突出点在于利用了GetGoal研究的数据(8个GetGoal系列研究，4000例患者)来做汇总分析，样本量大，但是我们的发现还需要前瞻性、随机对照来证实。

总之，本研究的结果发现，利司那肽联用口服药或基础胰岛素，能有效降低HbA1c(无论基线值如何)；利司那肽也能提高HbA1c达标率(＜7%且无症状性低血糖，无论联用口服药还是基础胰岛素)。