彭培初自拟方联合吉西他滨治疗非肌层浸润性膀胱癌术后的临床观察

杨 明，叶和松，秦 远，唐龙龙，彭 煜，朱文静

（1.江苏省第二中医院，南京中医药大学第二附属医院泌尿外科，江苏 南京 210000；2.上海中医药大学附属岳阳中医药结合医院泌尿外科，上海 200437）

目前经尿道膀胱肿瘤电切（TUIBT）术是非肌层浸润性膀胱癌患者临床治疗的主要手段，术后行吉西他滨膀胱灌注化疗可以预防复发［1］。研究报道经尿道膀胱肿瘤电切术术后的患者，3年内的复发率能够达到50%，大多数会进展为肌层浸润性膀胱癌［2-3］。近年来随着国家对中医药的支持及百姓对于中医药的认可，使得中医药治疗非肌层浸润性膀胱癌取得了显著的临床成果，但仍以临床经验报道为主，缺少临床大数据研究［4-5］。彭培初教授从事中医药防治泌尿系肿瘤数十余载，自拟中药方结合西药治疗数百例经尿道膀胱肿瘤电切术术后非肌层浸润性膀胱癌患者，可预防非肌层浸润性膀胱癌复发及降低膀胱灌注不良反应。

1 资料与方法

1.1 纳入标准（1）诊断均参照2014年 《中国泌尿外科疾病诊断治疗指南》 进行，病理确诊为非肌层浸润性膀胱癌；（2）年龄 18～85 岁；（3）入组前后使用过中药制剂大于1月的患者；（4）能接受本方案治疗并配合完成临床观察，自愿签署知情同意书者。

1.2 排除标准（1）合并有出血性疾病、严重心脑血管及肝肾疾；（2）骨关节严重畸形者；（3）敏体质或者对本药物已知成分过敏者。

1.3 一般资料 选取2012年1月至2014年1月在江苏省第二中医院、上海岳阳医院，泌尿外科门诊就诊患者。采用完全随机法分为治疗组、对照组，各30 例。2 组患者性别、平均年龄、高血压、糖尿病、高血脂、肿瘤病灶经统计学分析P＞0.05，无明显差异，尤其肿瘤病灶的多少直接影响膀胱癌的复发，2 组无显著性差异，临床具有可比性，见表1。

表1 一般资料

1.4 治疗方法

1.4.1 对照组 病理确诊为非肌层浸润性膀胱癌，术后8周每周行注射用吉西他滨2.0 g／L 膀胱灌注化疗1 次，后改为每月1 次维持治疗2年，2 组灌注液在膀胱里保留40 min。

1.4.2 治疗组 方法同 “1.4.1”项，并配合彭师自拟方加减，服药 2年。组方为柴胡 9 g、黄芩 9 g、知母 9 g、连翘 9 g、制大黄9 g、佛手 9 g、八月札 9 g、半枝莲 15 g、蜀羊泉 15 g、蛇舌草 15 g、生地 9 g、山药 9 g、山萸肉 9 g、泽泻 9 g、丹皮 9 g、茯苓 9 g、龙胆 9 g、山栀 15 g。

1.5 疗效指标 TUIBT 术后2年无复发生存率；疾病进展（率、时间）。EORTC QLQ-C30 治疗前后评分变化，主要从患者躯体功能、角色功能、情绪功能、认知功能、社会功能、总体健康状况、未来展望这 7 个方面来观察［6］。灌注、服药后严重的不良反应。观察安全性指标，服药后3 个月、9 个月及24 个月分别采患者外周血1 次，观察血常规、肝、肾功能，如无异常，只统计治疗前后血常规、肝、肾功能指标。

1.6 统计学方法 数据采用SPSS 21.0 统计软件分析。计数资料采用c2检验；计量资料如是正态分布及方差齐用t检验，如若不成正态分布或者方差不齐用秩和检验，TUIBT 术后2年无复发生存率采用 Kalpan-Meier 分析。P＜0.05 差异有统计学意义。

2 结果

2.1 肿瘤复发率、复发时间比较 中位随访时间治疗组23 个月，对照组24 个月。平均复发时间，治疗组（18.40±2.07）个月，对照组（13.50±4.19）个月。2 组 2年肿瘤复发率、平均复发时间比较P＜0.05，见图1。

图1 2 组肿瘤复发情况（n=30）

2.2 肿瘤进展率、进展时间比较 治疗组3 例肿瘤进展，对照组7 例肿瘤进展；二者平均进展时间分别为（28.47±4.28）、（23.25±7.74）月。2 组肿瘤进展率、时展时间比较，P均＞0.05。

2.3 患者膀胱灌注后不良反应比较 2 组共24 例灌注化疗药物后出现不良反应，治疗组8 例、对照组 16 例，尿频、尿急、血尿、食欲不振、低热，2 组不良反应发生情况比较有显著差异（P=0.035）。2 组不良反应表现在低热上比较无明显统计学差异（P=0.278），见表2。

表2 2 组患者不良反应比较（%）

2.4 治疗前后EORTC QLQ-C30 评分比较 2 组患者治疗前评分无统计学差异（P＞0.05）。治疗后评分均明显高于治疗前（P＜0.05）；且治疗组评分均明显高于对照组（P＜0.01），见表3。

表3 2 组患者EORTC QLQ-C30 评分（， n=30）

表3 2 组患者EORTC QLQ-C30 评分（， n=30）

注：与本组治疗前比较，∗P＜0.05；与对照组治疗后比较，△P＜0.05

组别 治疗前 治疗1年 治疗2年对照组 48.08±3.59 56.20±2.78∗ 60.20±4.69∗治疗组 50.38±3.06 61.63±4.62∗△ 71.28±8.52∗△

2.5 治疗前后安全指标比较 2 组患者治疗前血红蛋白、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、肌酐比较无统计学差异（P＞0.05）。而灌注治疗 3 个月、9 个月、24 个月后血红蛋白、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、肌酐变化较治疗前无明显差异（P＞0.05）；且治疗组血红蛋白、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、肌酐变化较对照组无明显差异（P＞0.05），见表4。

表4 2 组患者安全指标（， n=30）

表4 2 组患者安全指标（， n=30）

项目对照组治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 P治疗组血红蛋白／（g·L-1）132.65±4.68 128.23±9.13 132.20±6.23 126.95±11.5 0.376肌酐／（μmol·L-1）52.51±11.73 53.69±8.58 55.40±9.60 46.60±10.36 0.532谷草转氨酶／（U·L-1）23.08±14.00 24.00±1.93 24.03±13.51 23.58±1.85 0.857谷丙转氨酶／（U·L-1）23.45±10.58 22.23±2.20 24.38±10.11 21.65±1.98 0.632

3 讨论

近年来国内的临床大样本多中心前瞻性研究表明膀胱癌的发病率呈现逐年上升的趋势，2008年统计发现其可高达 10／10 万［7］。其中非肌层浸润性膀胱癌占膀胱恶性肿瘤发病的75%左右［8］。膀胱癌病因复杂，主要的致病因素有长时间、大面积的接触致癌物质及长期、大量主动、被动吸烟［9］；膀胱慢性感染与异物刺激如膀胱结石、埃及血吸虫膀胱炎［10］等。经尿道膀胱肿瘤电切术手术治疗非肌层浸润性膀胱癌的致命缺点在于术后复发率较高，预后差，如何预防膀胱癌术后复发或降低复发率，是当前研究的重点亦是难点。

膀胱灌注治疗膀胱癌可追溯到1903年，美国肿瘤科医生Herring 首次运用硝酸银行膀胱灌注治疗，且取得了可喜的临床疗效。经过近100 多年的发展膀胱灌注的药物约有近20种目前正运用于临床中。吉西他滨为新一代半合成蒽环类抗癌药，可改善膀胱癌患者生活质量、延长总生存期。但其临床常见不良反应为尿频、尿急、尿痛、血尿、低热、恶心呕吐等［11-12］。

膀胱癌属于中医学尿血等范畴。前列腺的病因病机中医古籍虽无明确记载，但仍有相关条文佐证，《素问·气厥论》中 “胞移热于膀胱，即癃血溺血。”指出膀胱癌表现为血尿的症状，这与现代医学的观点不谋而合，近代医家在前人的理论基础上对膀胱癌的病因病机进行了总结和完善，丰富了膀胱癌的中医理论体系。齐元富教授认为主要的病因是痰凝、血瘀、湿聚等，治以活血、化痰、祛湿为主［13］。张亚强［14］认为膀胱癌的根本是正虚，邪毒是必要条件，治以扶正祛邪为主。彭培初教授认为本病的发病机制主要是由于肾阴亏虚、肾气不足、运化失职、水湿不化、毒热内生、蕴结膀胱。治以通调三焦、清热利湿、化瘀解毒、调补肾脏。方中选用柴胡、枳实、八月札、佛手、茯苓，三焦疏通，则水液运化正常，水道疏通，则膀胱气化和水液代谢趋于平衡；黄芩、黄连、龙胆草、山栀清热利湿；浙贝母、牡蛎以化痰软坚散结，半枝莲、蜀羊泉、蛇舌草解毒抗癌，六味地黄扶正、调补肾脏。

近年来中药联合西医膀胱灌注治疗非肌层浸润性膀胱癌及减少灌注后不良反应的临床报道较前明显增多。王银辉等［15］运用中药联合羟喜树碱治疗非肌层浸润性膀胱癌临床观察发现，中西医结合治疗可改善非肌层浸润性膀胱癌患者术后生活质量、提高患者免疫功能。代静等［16］研究证实中药联合羟喜树碱膀胱灌注治疗非肌层浸润性膀胱癌，可降低术后复发率及提高患者的生活质量。关于中药联合吉西他滨的临床研究报道较少，本研究对彭师自拟方联合吉西他滨与单一吉西他滨治疗非肌层浸润性膀胱癌进行比较，结果表明彭师自拟方联合吉西他滨较吉西他滨单用可降低非肌层浸润性膀胱癌术后复发率，延长无瘤生存时间及降低不良反应发生率。

经过为期2年的治疗后，治疗组与对照组在低热这项不良反应发生率无统计学差异（P=0.278），这可能与患者膀胱黏膜短时间内吸收浓度过高的吉西他滨有关，有相关研究表明非肌层浸润性膀胱癌患者使用不同浓度的吉西他滨膀胱灌注液，与所产生的低热不良反应有直接的相关性。而尿频、尿急、血尿、恶心呕吐发生率均明显高于治疗组（P＜0.05），表明联合用药可降低不良反应发生率。

EORTC QLQ-C30 评分为癌症患者治疗前后的常用评分表，宣辉［17］的研究统计得出120 例膀胱癌患者的EORTC QLQ-C30 评分为（50.31±21.72），而治疗组经中西医结合治疗后评分上升为（71.28±8.52），且上升幅度治疗组明显高于对照组（P＜0.01），表明中药联合吉西他滨治疗非肌层浸润性膀胱癌较单一吉西他滨治疗非肌层浸润性膀胱癌，可显著提高患者的生活质量。

综上论述，彭师自拟方联合吉西他滨与单用吉西他滨相比，可降低非肌层浸润性膀胱癌术后复发率、延长无瘤生存时间及减少灌药物引起的不良反应，本研究样本量有限，随访时间较短，虽然取得了一定的临床成果，但要获得更为客观的临床数据，有待进一步研究。