25-羟维生素D及骨保护素与慢性心力衰竭的相关性研究

贾圣英，曹昆

（1.大连大学附属中山医院 循环四科，辽宁 大连 116001；2.大连市第三人民医院重症医学科，辽宁 大连 116013）

慢性心力衰竭是大多数心血管疾病进行性发展的最终归宿。研究发现大量炎症介质级联释放直接参与心力衰竭的发生、发展，其中，肿瘤坏死因子是炎症反应的诱导者和重要产物。骨保护素（Osteoprotegerin,OPG）作为肿瘤坏死因子受体超家族成员，与心血管疾病的关系备受关注。有临床试验证实，OPG 水平与心力衰竭患者病情严重程度密切相关。25-羟维生素D 25（OH）D 水平是调节机体骨代谢的另一重要因素，维持一定的维生素D 水平亦具有良好的心血管保护效应。资料表明慢性心力衰竭患者25（OH）D 水平降低。本研究联合检测OPG 及25（OH）D 水平，旨在判断上述指标与慢性心力衰竭的相关性。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2017年1月—2018年4月大连大学附属中山医院循环四科、大连市第三人民医院重症医学科就诊的慢性心力衰竭患者为研究组，共148 例。同期入院无心力衰竭临床表现的患者42 例作为对照组。排除以下对象：急性心肌梗死、非心源性肝硬化、急性脑血管病、甲状腺疾病、自身免疫性疾病、严重肝肾功能不全、严重贫血、恶性肿瘤、精神疾病、妊娠及哺乳期。所有研究对象3 个月内均未服用过维生素D、钙剂及相关的补充剂。

1.2 临床资料的收集及分组

所有患者登记姓名、性别、年龄、血压、心率等基本资料，并于入院24 h 内采取空腹肘静脉血，由检验科检测血常规、肝肾功能、血脂、N 端前脑钠肽（NT-proBNP）、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase,ALP）、25（OH）D 等，酶联免疫吸附法检测OPG 水平，常规行心脏超声检查，记录所有患者左室舒张末期内径（left ventricular end diastolic diameter,LVDD）及左室 射血分数（left ventricular ejection fraction,LVEF）。对心力衰竭患者依据心功能不同分为心功能Ⅱ级（72 例）组、心功能Ⅲ级（44 例）组及心功能Ⅳ级（32 例）组。收集所有研究对象上述资料进行回顾性分析。

1.3 统计学方法

数据分析采用SPSS 19.0 统计软件，计量资料以均数±标准差（±s）或中位数（四分位数间距）M（P25，P75）表示，多组间比较采用方差分析或H检验，两两比较用LSD-t检验或χ2检验，计数资料以构成比（%）表示，比较采用χ2检验，相关分析用Pearson 法，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 4 组患者一般资料

4 组患者年龄、性别、身高、体重、收缩压、心率等指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；4 组舒张压比较，经方差分析，差异有统计学意义（P＜0.05），对照组较心功能Ⅱ级及Ⅲ级组患者舒张压降低，其他组间舒张压比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.2 4 组患者生化指标、25（OH）D 及OPG 水平

4 组患者肝肾功能、血脂、血糖等指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。对照组与不同心功能分级组NT-proBNP 比较，随着心功能不全的加重NTproBNP水平升高。对照组ALP及OPG较其他3组降低，而25（OH）D 升高，不同心功能分级组间ALP 比较，差异无统计学意义，心功能Ⅳ级组25（OH）D 水平低于其他各组，心功能Ⅱ级组较心功能Ⅲ、Ⅳ级组患者OPG 降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

2.3 4 组患者心脏超声参数比较

4 组LVDD 及LVEF 比较，差异有统计学意义（P＜0.05），进一步行两两比较，对照组及心功能Ⅱ级组与心功能Ⅲ、Ⅳ级组比较，LVDD 减小（P＜0.05）。心功能Ⅳ级组较对照组及心功能Ⅱ级组LVEF 降低（P＜0.05），但与心功能Ⅲ级组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

2.4 相关性分析

25（OH）D 与NT-proBNP 呈负相关（r=0.409，P=0.011）；OPG 与LVEF 呈负相关（r=-0.253，P=0.024），与NT-proBNP 及ALP 均呈正相关（r=0.697和0.283，P=0.000 和0.030）。

表1 4 组一般资料比较

表2 各组生化指标、25（OH）D 及OPG 水平比较

表3 各组患者心脏超声参数比较 （±s）

表3 各组患者心脏超声参数比较 （±s）

注：1）与对照组比较，P＜0.05，2）与心功能Ⅱ级比较，P＜0.05

组别 nLVDD/mm LVEF对照组 42 47.57±3.83 0.60±0.07 心功能Ⅱ级组 72 47.60±6.30 0.57±0.07 心功能Ⅲ级组 44 53.21±5.671）2） 0.52±0.091）心功能Ⅳ级组 32 56.90±9.641）2） 0.46±0.111）2）F值 11.562 8.163P值 0.037 0.044

3 讨论

本研究发现随着心功能恶化，NT-proBNP 逐渐升高，心功能Ⅲ、Ⅳ级组患者左室舒张末期容积扩大，射血分数降低，符合心力衰竭的常见生化及超声改变。

已知心力衰竭是神经激素、炎症反应、心肌细胞及间质的生化改变等综合因素的结果。研究发现肿瘤坏死因子与心力衰竭的发生、发展密切相关。OPG属于肿瘤坏死因子受体家族成员[1]，早在1997年即被发现，是一种可溶性分泌型糖蛋白，又称破骨细胞形成抑制因子，主要参与骨代谢调节。近年来发现OPG在人体骨组织以外的心、肝、肾、肺、骨髓等组织中广泛表达，主要由平滑肌细胞及内皮细胞产生[2]。UELAND 等[3]研究发现，在心力衰竭大鼠模型中，心肌组织中OPG 水平升高，OPG 可能与心室不良重构相关。KOYAMA 研究[4]认为OPG 水平升高与左室肥厚及重构相关，应用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂后，OPG 水平降低，OPG 可预测心肌梗死后心力衰竭患者的预后。国外一项前瞻性研究[5]选取338 例急性心力衰竭患者为研究对象，发现该类患者无论射血分数保留或是低下，OPG 水平与6 个月内因再发急性左心衰竭入院及死亡风险直接相关。本研究发现，≥Ⅱ级心力衰竭患者较无心力衰竭患者OPG 升高，心功能Ⅲ、Ⅳ级组较Ⅱ级组更进一步升高，提示心力衰竭患者OPG 高表达，OPG 浓度可能预测心衰的严重程度。进一步行相关性分析发现，OPG 与LVEF 呈负相关，与NT-proBNP 呈正相关，提示OPG 升高与心功能严重程度呈正相关。有研究发现[6]，甚至对健康人群，基线OPG 水平与未来发生心力衰竭的风险呈正相关。

维生素D是参与骨代谢的又一重要因素，属于脂溶性维生素，本身并无活性，在肝脏及肾脏经羟化酶的作用形成1，25-二羟维生素D3，后者与其受体相结合发挥生物学作用[7]，但其半衰期短、影响因素多且不稳定，而25（OH）D 性质稳定，能更好地反映机体维生素D 代谢情况[8]。维生素D 的主要作用是调节机体钙磷代谢，近年来越来越多的研究[9]证实维持一定量维生素D 代谢水平对心血管系统有保护作用。GUPTA 等[10]对猪喂饲缺乏维生素D 的高胆固醇饮食可以复制心力衰竭模型，12 个月后处死动物，对心肌和心外膜脂肪进行组织学、免疫组织化学等研究，发现其心肌细胞肥大，炎症标志物升高，左心肥厚。曾雪等[11]研究认为心力衰竭患者随着心功能恶化，其25（OH）D 水平降低，主要心血管不良事件组25（OH）D 水平低于无心血管不良事件组，推测25（OH）D 水平低下可能成为评估心力衰竭预后不良的指标。本研究发现心力衰竭患者25（OH）D 水平降低，心功能Ⅳ级患者该指标下降最为显著，考虑可能与该类患者户外活动少，接受阳光时间短，心力衰竭致胃肠道淤血维生素D吸收差有关。笔者对所有研究对象进行相关分析发现，25（OH）D 与NT-proBNP 呈负相关，提示维生素D 缺乏与心功能不全相关，维生素D 缺乏参与心力衰竭的发生、发展机制尚未完全明了，可能与增强肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性、促进炎症反应、对心脏组织的直接影响等相关[12]。