Ⅱ～Ⅳ期结直肠癌患者手术前后血浆白蛋白、血红蛋白及血清C反应蛋白水平变化及与预后的相关性分析

王 珂，张 波，杨 莹，贾国战，乔 庆，张永超

(1.空军军医大学唐都医院普外科，陕西 西安 710038；2.西部战区空军医院卫勤处，四川 成都 610061)

基于结直肠癌慢性消耗的特点，患者多伴随贫血、营养不良症状；有研究显示，血红蛋白(Hb)、血浆白蛋白(ALB)作为评估贫血和营养状况的重要指标，与肿瘤患者术后并发症、死亡率增加有关[1，2]。以往肿瘤分子生物研究表明，炎症和肿瘤发生密切相关。杨静等[3]研究报道，胃癌患者伴随CRP水平升高，且CRP是预测胃癌患者预后的独立危险因素。目前，临床关于ALB、Hb、CRP三者与结直肠癌患者预后关系的研究报道尚少，故本研究观察结直肠癌患者根治术后ALB、Hb、CRP水平变化，并分析术前1天 ALB、Hb、CRP水平与3年生存率的关系，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2013年7月至2015年7月唐都医院行结直肠癌手术切除患者135例作为结直肠癌组，纳入标准：术后经临床病理证实为Ⅱ～Ⅳ期；均行根治术治疗，初诊结直肠癌患者，既往未接受放化疗治疗、靶向治疗、手术切除等；未合并其他系统肿瘤；接受至少为期3年的随访，且随访资料完整。排除标准：入组前1个月有重大手术或放射治疗；结直肠癌复发者；严重肝肾功能异常、慢性肺部不全、肠梗阻；合并感染性疾病、免疫性疾病、血栓性疾病(脑梗死、肺栓塞等)；合并代谢及内分泌疾病；无法耐受手术；术前及术后需输注血制品及白蛋白。结直肠癌组中男81例，女54例，年龄18～78岁[(58.71±3.52)岁]，肿瘤TNM分期：Ⅱ期58例，Ⅲ期46例，Ⅳ期31例；选取同期入院体检年龄、性别相匹配的正常者110例作为对照组，男62例，女48例，年龄18～78岁[(59.67±4.11)岁]。两组性别、年龄比较，差异无统计学意义(P> 0.05)。

1.2 方法所有患者术前1 d及术后1 d、7 d均行空腹静脉采血5 ml，采用速率散射比浊法检测CPR水平，采用全自动生化分析仪检测血红蛋白(Hb)、血浆白蛋白(ALB)水平。采用电话随访、门诊随访、短信随访等方式，术后2年内3个月复查血生化指标、肿瘤标志物，每6个月复查1次胸部CT、腹部超声或腹部CT，第1年复查肠镜；术后2～5年，每6个月复查次血生化指标、肿瘤标志物，每1年复查1次胸部CT、腹部超声或腹部CT，术后3年、5年复查1次肠镜；随访截止时间为2018年7月，所有患者均至少随访3年，记录3年生存率。

1.3 统计学方法采用SPSS 20.0统计学软件进行数据分析。计算资料用率表示，采用χ2检验或Fisher确切概率法检验。计量资料以均数±标准差表示，两组间比较采用独立样本t检验，多组间比较采用单因素方差分析，两两组间比较采用SNK-q检验，不同时间点比较采用重复方差检验；采用Kaplan-Meier法分析生存率，采用Log-rank法检验；应用受试者工作特征(ROC)曲线及曲线下面积(AUC)评价术前1d Hb、ALB、CRP 预测结直肠癌患者预后价值，采用Logistic回归分析其与预后关系。P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 手术前后两组ALB、Hb、CRP水平比较与对照组相比，结直肠癌术前1 d及术后1 d、7 d ALB、Hb、CRP水平均升高(P< 0.05)；与术前1d 相比，结直肠癌组术后1 d、7 d ALB、Hb水平降低，且术后7 d 低于术后1 d(P< 0.05)；与术前1 d 相比，术后1 d CRP水平升高，术后7 d降低，差异有统计学意义(P< 0.05)，见表1。

表1 结直肠癌患者手术前后与对照组ALB、Hb、CRP比较

①与结直肠癌组术前1d比较，P< 0.05；②与结直肠癌组术后1d比较，P< 0.05；③与结直肠癌术后7d比较，P< 0.05

2.2 随访结果以2018年7月为截止时间，135例患者3年总生存率为68.89 %(93/135)；其中58例Ⅱ期患者的3年总生存率为86.21 %(50/58)；46例Ⅲ期患者3年总生存率为65.22 %(30/46)，31例Ⅳ期患者3年总生存率为41.94 %(13/31)，不同临床分期3年总生存率比较，差异有统计学意义(P< 0.05)，见图1。

2.3 存活组和死亡组术前1 d ALB、Hb、CRP水平比较存活组术前1 d ALB、Hb水平高于死亡组，CRP水平低于死亡组，差异有统计学意义(P< 0.05)，见表2。

图1 Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期结直肠癌患者生存曲线分析

组别ALB(g/L)Hb(g/L)CRP(mg/L)存活组(n=93)44.35±6.67110.06±12.6412.73±3.15死亡组(n=42)37.97±5.1996.67±11.0919.08±4.81t5.4905.9129.130P0.0000.0000.000

2.4 术前1 d ALB、Hb、CRP对预后的预测价值ROC曲线分析根据术前1d ALB、Hb、CRP水平绘制ROC曲线，AUC分别为0.825、0.798、0.796，均显著大于参考下面积(P< 0.05)，最佳临界值分别为39.15 g/L、101.37 g/L、17.20 mg/L，其敏感度和特异度均处于最高值，见表3,图2～图4。

表3 术前ALB、Hb、CRP预测结直肠癌患者预后价值分析

图2 术前ALB预测结直肠癌患者预后的ROC曲线分析

图3 术前Hb预测结直肠癌患者预后的ROC曲线分析

图4 术前CRP预测结直肠癌患者预后的ROC曲线分析

2.5 术前ALB、Hb、CRP水平与3年生存率的关系以表3中cutoff值作为临界点，发现ALB>39.15 g/L、Hb>101.37 g/L、CRP≤17.20 mg/L患者的3年生存率，高于ALB≤39.15 g/L、Hb≤101.37 g/L、CRP> 17.20 mg/L患者的，差异有统计学意义(P< 0.05)，见表4。

表4 术前ALB、Hb、CRP水平与3年生存率的关系

2.6 术前ALB、Hb、CRP水平与结直肠癌患者预后的二元Logistic回归分析以预后生存情况作为因变量(生存=1，死亡=0)，以ALB、Hb、CRP作为自变量纳入二元Logsitic多因素回归分析模型，结果发现术前ALB、Hb、CRP水平与结直肠癌患者预后密切相关，见表5。

3 讨论

3.1 结直肠癌手术患者血浆ALB和Hb水平变化

肿瘤需依赖其宿主生长，增长过程中与宿主竞争能力与白蛋白，导致机体白蛋白水平异常，进而引起低白蛋白血症，体重下降。调查显示，近27.8%的肿瘤患者首诊时已存在低白蛋白血症[4]，可能与肿瘤细胞增殖引起的急性时相反应、肿瘤免疫反应、肿瘤产生的特异性因子诱导的肌肉及营养吸收不良引起血浆ALB合成、降解异常有关[5]。此外，多数结直肠癌确诊时伴随贫血症状，主要与肿瘤慢性消耗特点、肿瘤大小、恶性肿瘤直接抑制红细胞和促红细胞生成素生成及肿瘤侵蚀血管导致的下消化道出有关；另外，癌性贫血还可能与肝肾功能异常、营养不良等因素有关[6，7]。赵禹博等[8]研究发现，30%～50%的结直肠癌患者确诊时已存在贫血症状。本研究观察结直肠癌患者ALB和Hb水平的变化，发现结直肠癌术前低于正常对照组(P< 0.05)，说明部分结直肠癌患者伴随不同程度的营养不良。于溪等[9]研究报道，广泛期小细胞肺癌患者术前伴随Hb水平降低，本研究结果与其相符。另外本研究中，结直肠癌患者术后1 d血浆ALB、Hb水平较术前下降，术后7 d进一步下降，其中术后1 d下降与术中失血、术前及术后禁食、手术应激反应有关，术后7 d进一步下降考虑与肠道功能未恢复、术后禁食有关。

表5 术前ALB、Hb、CRP水平与结直肠癌患者预后的二元Logistic回归分析

3.2 结直肠癌手术患者血清CRP水平变化多项研究报道，长期慢性炎症可能参与肿瘤发生、发展，一方面，炎性刺激可导致细胞不可逆的过度增生，宿主对炎症的免疫反应、细胞DNA破坏等导致肿瘤过度生长，而肿瘤生长、侵袭转移造成肿瘤内炎症细胞增多，细胞因子表达增高[10]。CRP是急性时相反应蛋白，可反映机体炎性程度，虽然其并非经典肿瘤标志物，但多项研究指出CRP与肿瘤发生及生存有关[11，12]。王刚等[13]对38099例患者进行列队研究，发现随着基线hs-CRP水平升高，新发肺癌的发生率也会随之升高，调整基线资料后，Hs-CRP 1～3 mg/L出现肺癌的风险是hs-CRP< 1 mg/L患者的1.37倍。观察结直肠癌患者手术前后血清CRP水平变化，结直肠癌患者术后1 d CRP水平较术前上升，这一影响因素较多，如术中麻醉、手术刺激、术后感染等，术后7d CRP水平较术前均显著下降，考虑与肿瘤负荷减轻有关，其余因素还有待进一步探讨。

3.3 ALB、Hb、CRP与预后的关系本研究135例患者的3年总生存率为68.89%，且随着临床分期的增高，3年总生存率降低，略低于李恒爱等[14]报道的622例结直肠癌患者3年生存率74.0%，可能与纳入病例数、个体性差异、治疗方案不同等有关。另外，本研究结果显示，生存组术前ALB、Hb、CRP低于死亡组，Logistic多因素回归分析显示，术前1 d ALB、Hb、CRP水平异常升高是影响结直肠癌预后的独立危险因素，结果提示术前ALB、Hb、CRP水平异常与结直肠癌预后密切相关。汤忠祝等[15]研究报道，与正常者相比，老年胰腺癌患者化疗前伴随CRP水平升高，ALB和Hb水平下降，且CRP、ALB和Hb与化疗后生存期均有相关性；李晓惠等[16]指出，部分鼻咽癌患者已伴随CRP水平升高，且血清CRP正常者总生存率和无远处转移率分别为88.2%、86.7%，高于异常者的71.8%、68.7%。

综上所述，结直肠癌患者术前伴随ALB、Hb水平下降，CRP水平上升，其中术后1 d 、7 d ALB、Hb进一步下降下降，而CRP术后7d有所升高；ROC曲线分析，术前ALB、Hb、CRP对结直肠癌患者预后有一定预测价值，以此确定的截点值，发现ALB、Hb、CRP高于截点值的患者3年生存率显著降低，且对3年生存率有一定预测价值。