宫颈癌放射治疗剂量对局部控制率与毒副反应的分析

张菡奕，路 顺，孙 畅，彭新皓，谭明宇，邓思瑶，郎锦义，

(1.西南医科大学附属医院肿瘤科，四川 泸州 646000；2.四川省肿瘤医院·研究所，四川省癌症防治中心，电子科技大学附属医院，四川 成都 610041)

宫颈癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，发病率位居全球妇女恶性肿瘤的第二位，将近90%发生在发展中国家[1]。宫颈癌的治疗手段包括以手术、放疗和化疗为主的综合治疗，其中，放射治疗是重要的治疗手段，而盆腔外照射(external beam radiation therapy，EBRT)联合腔内近距离治疗(Intracavitary Radiotherapy，ICBT)是宫颈癌的经典治疗模式[2]。近年来调强放射治疗技术(Intensity modulated radiation therapy，IMRT)以及图像引导下治疗(Image guided radiation therapy，IGRT)三维内外融合后装技术的更新，提高了靶区的覆盖、减少了危及器官的照射剂量，从而提高了宫颈癌的疗效和患者的生活质量[3]。通过利用提高剂量分布来改善宫颈癌肿瘤局部控制率是可行的方式[4]，然而，由于危及器官和肿瘤靶区毗邻，无限制地提高剂量不仅对局部控制率无获益，甚至会导致不可控的毒副反应[5]。GEC-ESTRO提出HR-CTV90%体积剂量(D90)高于85 gy并未对宫颈癌患者带来明显的获益。为此，本研究拟考察宫颈癌放疗剂量与局部控制率以及毒副反应的关系，探索宫颈癌患者是否能在高剂量放疗中得到获益。

1 资料与方法

1.1 一般资料2009年1月至2016年4月首次就诊于四川省肿瘤医院的262例宫颈癌患者，纳入标准：①经病理学确诊为的宫颈鳞癌；②首次就诊于我院；③治疗前全身检查未发现远处转移；④KPS评分80分以上；⑤在8周内完成根治性同步放化疗。排除标准：①入院前在其他医院行抗肿瘤治疗；②已行手术；③未按照规范行同步放化疗；④明确诊断时已发生远处转移；⑤行自适应放疗的患者。患者在放疗前均签署同意书，本研究受到伦理委员会批准。患者一般资料见表1。

表1 纳入患者的一般资料

1.2 治疗方法

1.2.1化疗 所有患者均接受以铂类为基础的同步放化疗，采用单药铂类或双药联合方案(TP或DP方案)，用量为紫杉醇135～150 mg/m2，多西他赛135～150 mg/m2，卡铂300～400 mg/m2，顺铂60～75 mg/m2，以21天为一周期，共行化疗2～4周期。

1.2.2放射治疗 采用EBRT联合ICBT，分割方式均采用常规分割，根据RTOG指南针对不同瘤体部位、体积及分期制定放疗计划以处方剂量，1.8～2.0 gy/次，5次/周，EBRT靶区处方剂量45～50 gy/23～25次，转移淋巴结放疗剂量58～64 gy/25～32次。腔内近距离放射治疗使用高剂量率Ir-192后装放疗机，采用三维后装内外照射融合后装技术，剂量处方采用HR-CTVD90剂量18～30 gy/3～6次，2次/周，LR-CTV剂量15～25 gy/3～6次，于外照射结束后进行，总放疗疗程时长为7～8周。在行定位CT或放射治疗前30分钟饮100～200 ml生理盐水，以便在制定放疗计划及治疗师保证膀胱的充盈性；饮食方面避免进食豆类等产气食物；治疗期间对症处理放疗毒副反应。根据患者HR-CTV与LR-CTV受照射剂量，分别将患者分为HR-CTV高剂量组和HR-CTV低剂量组，及LR-CTV高剂量组和LR-CTV低剂量组。

1.3 观测指标①剂量学参数：根据病历资料检索患者盆腔外照射(D95)及后装治疗(D90)的处方剂量，分别根据单次剂量(d)及照射次数(n)通过公式换算成生物等效剂量(Equivalent Dose in 2 gy/f，EQD2)，其中α/β=10；分别相加得到HR-CTV以及LR-CTV剂量[6]。②使用常见不良反应事件评价标准4.02(Common Terminology Criteria for Adverse Events version，CTCAE)评价患者治疗期间毒副反应。③生存评价指标包括总生存(OS)、无疾病进展生存(PFS)、局部无病生存(LRFS)、无远处转移生存(DMFS)。

④根据RTOG标准评价放疗的不良反应。⑤肿瘤评估：外照射6个月后根据CT或MRI对肿瘤进行疗效评价，排除局部肿瘤残留患者；治疗后2年内每3个月随访1次，5年内每6个月随访1次。除常规体格检查和妇科检查外，每次行胸部正侧位片、盆腔增强MRI，必要时行其他检查。

1.4 统计学方法本研究使用MedcalcMedCalc 18.2.1(version 18.2.1 MedCalc Software)软件中受试者工作特征(Receive receive operating characteristic，ROC)分析计算得出的约登(Youden)指数值，来确定最佳影响肿瘤预后的剂量参数截断点[7]。采用SPSS 21.0统计软件包进行分析。分别采用Kaplan-Meier、Cox回归进行单因素和多因素分析，组间差异采用Log-rank检验，毒副作用分析采用卡方检验。P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者特征与预后共5例患者因3～4级毒副反应中断治疗，3例患者失访(截止最后一次随访未出现复发或转移)。根据宫颈癌分期标准(FIGO，2009)，II期患者137例(52.3%)，III期117例(44.7%)，IVA期8例(3%)。HR-CTV剂量62.70～108.56 Gy[(91.33±6.56)Gy]，LR-CTV剂量62.7～98.06 Gy[(82.91±5.28)Gy]。中位随访时间41月(5～100)月，至随访结束，共41例(15.6%)患者死亡，17例(6.5%)患者出现局部复发，26例(9.9%)患者发生远处转移。

2.2 ROC曲线及分析本研究中应用ROC曲线中Youden指数点计算连续剂量参数中敏感性与特异性最佳的数据截断点，相应数据结果见表2。

表2 ROC参数及截断值

HR-CTV总EQD2剂量的最佳截断值为75 Gy，LR-CTV总EQD2剂量最佳截断值为68 Gy。分别在HR-CTV、LR-CTV中依据截断值将患者分为高剂量组和低剂量组。继续针对HR-CTV与LR-CTV高剂量组患者的剂量分别与复发状态进一步分析，截断值差异无统计学意义(P> 0.05)。

2.3 各组患者预后比较HR-CTV与LR-CTV高剂量组患者的5年LRFS更优(P< 0.05)，而OS、PFS、DMFS均无明显差异(P> 0.05)。见表3，图1，图2。

表3 两组患者的5年生存率比较 (%)

图1 hR-CTV高剂量组与低剂量组患者的LRFS

图2 LR-CTV高剂量组与低剂量组患者的LRFS

2.4 Cox回归分析多因素分析纳入年龄、分期显示LR-CTV(Wald χ2=6.609，P= 0.01；HR=0.252，95%CI：0.088～0.721)为宫颈癌患者局部控制率的保护独立因素，其他年龄、分期、HR-CTV不能作为影响LRFS预后的独立指标。

2.5 毒副反应及分析共132例患者出现了放疗毒副反应，其中出现肠道毒副反应的患者90例，出现泌尿系统毒副反应的患者42例。肠道毒性反应主要临床表现为腹泻、结直肠出血、放射性结直肠炎等，无患者出现肠梗阻、肠穿孔等严重并发症。泌尿系统毒性反应主要表现为尿频、血尿、放射性膀胱炎、肾盂积水等。HR-CTV高、低剂量组间患者的肠道毒副反应差异有统计学意义(P= 0.03)，HR-CTV高、低剂量组间患者的泌尿系统的毒副反应差异无统计学意义(P= 0.627)；LR-CTV高、低剂量组间患者的肠道毒副反应、泌尿系统毒副反应差异无统计学意义(P= 0.759，P= 0.332)。患者毒副反应相应数据结果见表4。

表4 各靶区不同剂量下放射治疗毒副反应分级 (n)

3 讨论

同步放化疗是治疗局部晚期宫颈癌的标准手段[8]，其中放射治疗是宫颈癌的主要治疗手段之一，近年来，放射治疗治疗设备的更新和照射技术的改进使得宫颈癌患者的生存率有所提高，但现有治疗模式下，约30%～50%的患者会出现治疗失败，其中局部复发是失败的主要模式，约15%患者出现远处转移[3]。

为改善宫颈癌的局部控制率，通过提高靶区剂量覆盖，优化等剂量曲线是直接而有效的方法。然而在后装治疗中受施源器三维空间布局的限制，优化空间有极限。Aydogan等研究利用IMRT剂量分布均匀和适形度较好的优势，使得高剂量率近距离放疗靶区边缘剂量通过IMRT剂量补偿高剂量率近距离放疗欠量的靶区边缘部分。[9]这种方法不仅能更完整地覆盖靶区，同时并不增加危及器官受量，但此方法还需进一步通过临床研究来证实。处方剂量也是影响宫颈癌局部控制率的重要因素之一[10]，找到能够平衡局部控制率以及毒副反应的适当剂量至关重要。目前ESMO建议宫颈癌放疗的处方剂量为80～90 Gy[2]，美国近距离放射治疗学会的2012年循证指南指出HRCTV的D90应该至少80 gy，而对于瘤体直径≤4 cm的缩减率不佳的患者或瘤体大小> 4 cm的患者，应将剂量升高至85～90 Gy。GEC-ESTRO指南以及EMBRACE II研究方案采用了类似的方法原则，提出局部晚期宫颈癌体积、剂量及效应关系模型[11～12]。EMBRACE II提出针对瘤体体积高于30 cm3的患者，需进一步增加HRCTV的剂量[10]。但相关研究重点关注局部控制率，未对PFS、DMFS、OS及毒副反应进行报告。Zachary等进行了单中心研究，结果显示剂量高于85 gy并没有带来明显的获益[13]，并且相关研究尚未针对HR-CTV及LR-CTV剂量进行更细致地划分。

本研究根据ICRU89推荐，在评估处方剂量时采用D90剂量，结果显示HR-CTV与LR-CTV高剂量组患者的5年LRFS更优于HR-CTV、LR-CTV低剂量组的患者，尽管各组间在5年OS、PFS方面无统计学差异，但HR-CTV与LR-CTV高剂量组的患者仍有生存获益的趋势。LR-CTV剂量是影响5年LRFS的独立因素，同时LR-CTV的两组患者间肠道及泌尿系统毒副作用无统计学差异，并且结果显示继续提高LR-CTV的剂量并不能改善局部控制率。对复发患者的复查影像学进行分析，并对比首次治疗时期的靶区勾画病历资料，排除了放疗医师靶区勾画失误导致的在高危剂量区边缘复发的可能。众所周知，肿瘤靶区的放疗剂量提高有助于提高肿瘤局部控制率，但同时也增加正常毗邻器官的毒副反应发生率。因此，在毒副反应可接受范围内寻找肿瘤靶区的最佳疗效剂量是非常重要的。本研究结果显示LR-CTV处方剂量高于68 Gy的患者可获得更优的局部控制率，但进一步提高剂量并不能改善局部控制率，反而存在增加毒副反应的风险。另外，本研究结果显示HR-CTV亚组患者5年LRFS以及毒副反应差异有统计学意义，但多因素分析结果提示HR-CTV剂量并非影响5年LFRS的独立因素，HR-CTV区域的最佳放疗剂量还需进一步探索和权衡，直到达到靶区与危及器官的最佳平衡。

综上所述，由于良好的局部控制率以及可以接受的毒副作用，通过改善宫颈癌的LR-CTV照射剂量来增加局部控制率。LR-CTV>68 gy的患者拥有更好的局部控制率和可控的毒副作用，提示LR-CTV在68 Gy可能是宫颈鳞癌患者较为恰当的放疗剂量；进一步提高放疗剂量对局部控制率无增益，甚至可能会提高毒副反应的风险。但由于本中心的复发病例数较少，可能会对统计结果带来偏倚，使得结果缺乏足够的统计学效力。仍然需要通过大样本、多中心、前瞻性临床研究进一步确定宫颈癌放疗的最佳剂量。