增殖型狼疮性肾炎患者血清中性粒细胞胞浆抗体阳性的临床意义

陈惠宇，丁涵露

(1.西南医科大学附属医院肾内科，四川 泸州 646000；2.四川省医学科学院·四川省人民医院肾病内科，四川 成都 610072)

狼疮性肾炎(LN)是系统性红斑狼疮(SLE)最严重的并发症，往往提示预后不佳[1]，二者发病机制尚不明确，但针对胞核及胞质的自身抗体在发病中起重要作用[2，3]。抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)是一种自身抗体，分为核周型(p-ANCA)和胞质型(c-ANCA)[4]。许多研究报道LN中血清ANCA的存在[1，5，6]，且ANCA阳性是LN不良肾脏结局的独立危险因素[1]，抗髓过氧化物酶抗体(MPO-ANCA)升高的无LN的SLE患者未来更可能发展为增殖型LN(PLN，即WHO分类中的III和IV型)[7]。目前国内尚无ANCA阳性PLN的相关报道，因此，本研究探讨ANCA阳性在PLN中的可能意义，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料2014年7月至2018年8月四川省人民医院肾活检确诊为PLN的患者54例，均符合美国风湿病学会制定的SLE诊断标准，排除肾穿前使用激素及免疫抑制剂、未检测ANCA和临床病理及实验室资料不全者。

1.2 方法①一般资料：性别、年龄、并发症、治疗药物。②实验室检查：白细胞(WBC)、血红蛋白(HB)、血小板(PLT)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、血清白蛋白(ALB)、尿素(Urea)、血清肌酐(Scr)、血浆纤维蛋白原浓度(Fib)、D-二聚体(D-dimer)、补体C3(Cc3)、抗ds-DNA抗体(Anti-dsDNA)、p-ANCA、c-ANCA、ENA谱、尿红细胞计数(URBC)、尿隐血(BLD)、尿蛋白(PRO)、尿管型(CAST)。③病理资料：病理类型及病理表现。

1.3 统计学方法采用统计软件SPSS 22.0分析数据。计量资料符合正态分布以均数±标准差表示，采用t检验，不符合正态分布以M(Q1，Q3)表示，采用秩和检验；计数资料采用卡方检验或Fisher确切概率法。P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

所有患者c-ANCA均为阴性，故根据p-ANCA结果，将54例PLN患者分为p-ANCA阳性组(n=41)和p-ANCA阴性组(n=13)。

2.1 病理类型分布情况在病理类型分布方面，两组差异无统计学意义(P> 0.05)，见表1。

2.2 实验室指标比较p-ANCA阳性组Cc3较p-ANCA阴性组低，抗ds-DNA抗体水平较p-ANCA阴性组高(P< 0.05)。两组其他实验室指标比较差异无统计学意义(P> 0.05)，见表2。

表1 p-ANCA阳性组及p-ANCA阴性组PLN各病理类型所占比例比较 [%(n/n)]

表2 p-ANCA阳性组及p-ANCA阴性组PLN实验室指标的比较

2.3 病理资料比较p-ANCA阳性组与p-ANCA阴性组常见病理损伤方面差异无统计学意义(P> 0.05)，见表3。

2.4 使用药物情况比较所有PLN患者均使用基础糖皮质激素治疗，部分患者联合使用环磷酰胺(CTX)和/或吗替麦考酚酯(MMF)，极少数使用他克莫司。两组在CTX和MMF的使用上差异均无统计学意义(P> 0.05)，见表4。

2.5 并发症比较p-ANCA阳性组与p-ANCA阴性组在常见并发症方面差异无统计学意义(P> 0.05)，见表5。

表3 p-ANCA阳性组及p-ANCA阴性组病理资料比较 [n(%)]

表4 p-ANCA阳性组及p-ANCA阴性组药物使用情况比较

表5 p-ANCA阳性组及p-ANCA阴性组并发症比较 [n(%)]

3 讨论

近二十年来，越来越多的学者注意到SLE及LN血清ANCA的存在，并致力于探讨ANCA阳性在二者中的作用，ANCA在SLE及LN的高阳性率表明其或许参与疾病的发生发展。既往有研究发现ANCA在LN中的阳性率为45.4%～55.6%，而且全部是p-ANCA[8，9]，但也有报道发现LN中c-ANCA和不典型ANCA阳性[10]。ANCA阳性的LN病理类型以IV型和III型为主[8，9，11]，但既往研究均未针对LN病理分型进行独立细化分析，故本研究着重于探讨在PLN中，血清ANCA阳性的可能意义。结果发现ANCA在PLN中的阳性率为75.9%(41/54)，且均为p-ANCA，但这一结果并不能说明PLN患者血清ANCA阳性者均为p-ANCA，或许因样本量小和地域差异等局限导致，但至少可说明PLN患者血清ANCA以p-ANCA为主。本研究发现p-ANCA阳性组较p-ANCA阴性组PLN有更高的抗ds-DNA水平和更低的补体C3水平，这一结果与Turner-Stokes等在LN的研究中的结果一致[12]，提示PLN血清p-ANCA阳性或许与狼疮活动有关。基于此，对于临床医生而言，PLN患者血清ANCA阳性或许可以视为一种“危险”信号，在考虑这类患者病情和治疗方面可作为一个参考因素，但是这并不表示以降低血清ANCA为目的性治疗，血清ANCA的转阴或者降低对PLN患者的长期预后有无影响，尚需长期随访研究。

本研究发现血清p-ANCA阳性和p-ANCA阴性PLN，在其他实验室指标、病理损伤、并发症、使用药物方面差异无统计学意义，但不排除样本量不够的因素。有报道称ANCA阳性的LN与ANCA阴性LN比较，严重血尿(镜检红细胞≥++/HP)、管型阳性率、血红蛋白、新月体形成、肾小管萎缩和微血栓等方面有统计学差异[8，9]，而本研究并未得出这一结果，考虑原因可能为增殖型LN病情较重，不管ANCA阳性还是阴性，本身就常伴有严重血尿、尿管型及病理损伤。因本中心未对部分肾穿患者进行各项病理损伤面积评估，进而未进行AI、CI评分，因此只能对各病理损伤的“有”和“无”进行统计分析，这也是本研究的不足之处，同时，因部分患者无24小时尿蛋白定量、补体C4等资料，故未将这些指标纳入研究。

国外出于血清ANCA阳性或病理特征的考虑，更倾向于应用CTX来治疗ANCA阳性的LN[12]，国内一项研究将血清ANCA阳性的LN根据治疗药物分为CTX组和MMF组，发现MMF组诱导缓解率高于CTX组，且获得缓解时间短于CTX组[11]。而本研究发现血清ANCA阳性的PLN，CTX的选择多于MMF，就需要进一步的研究来评估CTX及MMF对PLN的疗效。

总之，本研究发现血清p-ANCA阳性组PLN有更高的抗ds-DNA水平和更低的补体C3水平，表明p-ANCA阳性PLN患者更可能表现为狼疮活跃，p-ANCA或许参与了PLN的病理过程。但是本研究并不能解释ANCA在增殖型LN中的具体发病机制，也未检测p-ANCA所针对的具体抗原，并未分析ANCA阳性与PLN预后的关系，这些问题均需要进一步的相关研究来解决。