女性儿童Dent病2型1例报道

李春珍 袁晓颖 崔洁媛 葛兰兰 张东风

临床资料

患儿，女，9岁，主因“泡沫尿20 d”就诊。20 d前患儿因咳嗽于当地接受口服中成药等治疗(具体不详)，同时家长发现患儿尿中有泡沫，放置后亦不能消散，无其他伴随症状。当地医院化验尿常规蛋白1+，咳嗽治愈后复查尿蛋白仍为1+，特来本院。患儿既往体健，父母非近亲结婚。母亲尿常规蛋白1+，2年前曾因肾积水行手术治疗，3月前查肾功能、泌尿系CT未见异常。患儿查体：T(体温)36.5℃，P(脉搏)86次/分，R(呼吸)18次/分，BP(血压)105/70 mmHg，身高140 cm，体重25 kg，神清，精神反应好，全身皮肤无皮疹及出血点，颜面眼睑无浮肿，咽无充血，无串珠肋、鸡胸及漏斗胸，心肺腹无异常，神经系统无异常，四肢末端暖，无浮肿，四肢活动自如，无X或O型腿。完善相关检查：尿常规蛋白+-～1+，余未见异常。肾早期损伤指标尿转铁蛋白2.71 mg/L(0～2.3 mg/L)，微量白蛋白38.5 mg/L(0～30 mg/L)，α1微球蛋白36.7 mg/L(0～12 mg/L)，N乙酰β-D氨基葡萄糖苷酶12.61 IU/L(1.1～11.9 IU/L)。24 h尿蛋白定量0.18 g(0～0.14 g)，24 h尿钙定量2.92 mmol(<2.5 mmol)。血常规、电解质、碱性磷酸酶、血清蛋白、血脂、肝肾功能、心肌酶、免疫球蛋白、补体、ASO均未见异常。自身抗体、抗核抗体未见异常。泌尿系彩超未见异常，胡桃夹阴性。

低钙饮食1周后门诊复查24 h尿钙定量2.75 mmol，24 h尿蛋白定量0.32 g，肾早期损伤指标尿转铁蛋白3.44 mg/L，微量白蛋白44.4 mg/L，α1微球蛋白34.5 mg/L，N乙酰β-D氨基葡萄糖苷酶15.10 IU/L。患儿母亲复查尿常规蛋白1+，余拒绝检查。根据患儿小分子蛋白尿、高钙尿症，结合母亲蛋白尿，考虑遗传性肾小管疾病，二代基因测序技术行遗传性肾小管疾病相关基因突变分析，结果回报患儿及其母亲均为OCRL基因c.1400A>T(P.N467I)杂合变异，见图1。明确诊断为Dent病2型。患儿进一步行眼科检查未发现先天性白内障。给予氢氯噻嗪(12.5 mg/d)、贝那普利(10 mg/d)口服，嘱患儿继续低钙饮食，适量增加含钾丰富食物。

患儿：

患儿母亲：

患儿父亲：

图1 患儿及其父母OCRL基因图

随访2月，患儿尿常规蛋白+-，肾早期损伤指标尿转铁蛋白2.47 mg/L，微量白蛋白28.5 mg/L，α1微球蛋白14.3 mg/L，N乙酰β-D氨基葡萄糖苷酶13.71 IU/L。24 h尿钙1.58 mmol，24 h尿蛋白0.16 g。期间监测血压正常，电解质未见异常。进一步随访中。

讨论

儿童肾脏疾病中，蛋白尿是常见的临床表现，其中肾小球性蛋白尿居多。相对前者，大家对于以小分子蛋白尿为主的肾小管间质性疾病，如Dent病等认识不足。首例Dent病是在1964年由Dent和Friedman报道，因其为X连锁隐性遗传的肾小管疾病，一般男性多见，部分女性携带者有轻微症状[5]。2004年Hoopes等[6]提出Dent病诊断标准为：⑴低分子蛋白尿为主；⑵高钙尿症，即24 h尿钙大于0.1 mmol/kg。凡符合(1)(2)有或无下列情况，血尿、肾结石、肾钙盐沉着症、低磷血症或肾功能异常，排除其他引起近端小管功能异常的疾病，即可临床诊断。进一步根据基因检测分为1、2两型。由CLCN5突变所致的1型多见，OCRL1基因突变所致的2型相对少见。因Dent病临床表现多样，容易漏诊和误诊，尤其是发病率低的女性。

本患儿为女性，2次查24 h尿均提示高钙尿症，肾早损中α1微球蛋白/微量白蛋白比值接近1，提示小分子蛋白尿[7]，具备临床诊断Dent病的两条关键线索。结合其母亲有蛋白尿，完善基因检查提示为OCRL杂合突变。已知OCRL也是Lowe综合征的致病基因，该综合征主要表现为先天性白内障、智能低下以及肾小管酸中毒，男性多见[8-10]。而本患儿生长发育正常，智力正常，无软骨病及膝外翻等，钙磷、肾功能等化验正常，眼科会诊无先天性白内障，故不符合Lowe综合征，支持Dent病2型的诊断。目前,尚未见该病女性儿童报道，仅显示女性携带者症状多轻微[5]。至于女性Dent病患者临床差异的可能原因，与其他X连锁遗传性疾病相似，可能与X染色体不随机失活有关。但本患儿及其母亲均有临床表现，也不除外其突变特殊性可能，有待于进一步研究OCRL不同突变基因型与临床表型的关系来证实。

Dent病女性患者的预后相对男性患者要好，比如本例中，患儿母亲虽存在OCRL杂合突变，目前38岁，尿常规蛋白1+，但肾功能、泌尿系CT均未见异常。追问病史,患儿外祖父、外祖母均60岁，体健，提示其母亲OCRL杂合突变来源于外祖母可能性大，预后相对较好，很遗憾本患儿母亲拒绝进一步检查。本例女性患儿，临床仅表现为少量低分子蛋白尿及高钙尿症，口服贝那普利及氢氯噻嗪对症治疗后，高钙尿症消失，与文献报道一致[11]，但尿微量白蛋白、α1微球蛋白均较前降低，与文献报道贝那普利治疗小管性蛋白尿无效[11]有差别，可能与本例患儿蛋白尿量少、存在误差有关。因本例患儿治疗和随访时间短，将来尚需继续随访观察疗效及预后。此外，因为30%～80%的Dent病男性患者在30～50岁时会发展至终末肾阶段，因此，女性Dent病患者或携带者成年结婚后，需重视遗传咨询，必要时行产前基因诊断。