沙利度胺联合地西他滨治疗MDS 疗效及对T 细胞水平影响

邱莹玉

（河南省商丘市永城市人民医院血液科 永城476600）

骨髓增生异常综合征（MDS）是指造血干/祖细胞发生异常性克隆的血液疾病，显著性特征为骨髓造血细胞无效造血和增生异常，以多系或单系白细胞减少、骨髓细胞增生等为主要表现。由于MDS 的生理病理机制是细胞遗传的改变，不伴或伴随着基因突变，因此在探究MDS 的相关致病基因时运用基因工程技术有重要意义。MDS 病死率较高，病程中的出血、感染或其它原因可导致患者死亡，晚期MDS 患者会转化成白血病或出现造血功能衰竭，尤其是转化成急性髓系白血病（AML）后会大大降低缓解率，并发症发生率、病死率会随之增高，预后不良。因此早发现、早治疗对改善MDS 患者生存质量具有重要意义，而其中合理选择治疗药物和方法至关重要[1]。我院采用沙利度胺联合低剂量地西他滨治疗MDS 取得了良好的效果。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2016 年7 月～2018 年4月收治的54 例MDS 患者作为研究对象，采用随机数字表法分为对照组和治疗组各27 例。对照组男17 例，女10 例；年龄37～74 岁，平均（58.6±4.2）岁；难治性血细胞减少伴多系增生异常15 例，难治性血细胞减少伴单系增生异常8 例，难治性贫血伴铁粒幼细胞增多4 例。治疗组男18 例，女9 例；年龄38～75 岁，平均（57.5±4.3）岁；难治性血细胞减少伴多系增生异常16 例，难治性血细胞减少伴单系增生异常6 例，难治性贫血伴铁粒幼细胞增多5 例。两组基线资料对比，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准 符合MDS 临床诊断标准[2]：稳定的血细胞减少≥6 个月，其中伴特异性核型或双系形态异常≥2 个月即可；将其他病态造血和（或）血细胞减少的原发病排除。

1.3 纳入与排除标准 纳入标准：美国东部肿瘤协作组ECOG 评分0～2 分，且分型为中低危；骨髓原始粒细胞比例在10 以下。排除标准：其他恶性肿瘤或凝血功能异常；心、脑、肝、肾等重要脏器功能不全；近3 个月内使用过沙利度胺等本研究涉及到的药物；哺乳及妊娠期妇女；有严重不可控出血及感染；对研究中所使用的药品过敏；再生障碍性贫血、阵发性睡眠性血红蛋白尿症、白血病等其他全血细胞减少；存在其他免疫系统或造血系统疾病。

1.4 治疗方法 对照组：以5 d 方案治疗为主，第1～5 天予以地西他滨（注册证号H20080548）20 mg/（m2·d）静脉滴注，1 h 内滴完。治疗组：在对照组治疗基础上联合沙利度胺（国药准字H32026130）口服，初始剂量为50 mg/d，连续服用1 周后将剂量调整为100 mg/d，连续用药1 周；若治疗过程中患者无不良反应出现则将剂量调整为200 mg/d，再连续用药1 周。

1.5 观察指标 （1）疗效。以《血液学诊断及疗效标准》为依据，对两组临床疗效进行评定。完全缓解（CR）：外周血红蛋白≥110 g/L，中性粒细胞绝对值达1.5×109个/L，血小板计数达100×109个/L，维持时间2 个月以上，未出现病态造血现象；部分缓解（PR）：骨髓细胞学检查结果显示依然存在病态造血，其它相关指标符合CR 标准；血液学改善（HI）：在无红细胞输注的情况下，血红蛋白升高水平≥10 g/L；不缓解（NR）：未达到HI 的标准[3]。总有效=CR+PR+HI。（2）于两组治疗前后晨起空腹状态下抽取肘静脉血，流式细胞仪检测Th17、Th22 细胞水平。

1.6 统计学评析 利用SPSS22.0 统计学软件对有关数据进行分析。计量资料以表示，采用t 检验；计数资料用比率表示，采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 治疗组治疗总有效率高于对照组，差异有统计学差异（P＜0.05）。见表1。

表1 两组临床疗效比较[例（%）]

2.2 两组外周血Th17、Th22 细胞水平比较 治疗前两组Th17、Th22 细胞水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗组治疗后Th17、Th22 细胞水平均低于治疗前，对照组治疗后仅Th17 细胞水平低于治疗前（P＜0.05），治疗组治疗后Th17、Th22 细胞水平均低于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组外周血Th17、Th22细胞水平比较（%，

表2 两组外周血Th17、Th22细胞水平比较（%，

注：t1、P1 为两组治疗前比较；t2、P2 为两组治疗后比较。

指标 治疗前对 照组（n=27治）疗后 治疗前治 疗组（n=27治）疗后 t1 P1 t2 P2 Th171.87±0.431.34±0.261.83±0.301.20±0.210.3960.6932.1770.034 Th224.36±0.863.79±0.684.47±0.873.05±0.610.4670.6424.2090.000

3 讨论

MDS 患者在免疫调节、适应性免疫、固有免疫细胞、抗原提呈等多个环节存在量或质的异常，这些异常可能导致机体免疫监视作用减弱及免疫自稳破坏，从而引起疾病的一系列表现。

MDS 的发病机制目前尚未明确，该病依然属于十分棘手的病症。地西他滨是获得美国食品药品监督管理局批准治疗MDS 的药物，属于2-脱氧胞苷类似物，能够形成特异的DNA 甲基化转移酶抑制剂对DNA 进行逆转，将沉默状态中的失活抑癌基因激活，发挥良好的抗肿瘤作用，但单一采用地西他滨治疗效果欠佳。相关研究发现，MDS 发生、发展过程中免疫异常、血管新生起着非常重要的作用[4]。免疫损伤会直接参与到MDS 的发病过程中。Th17、Th22 细胞是CD4+的亚群细胞，相关文献曾报道低危MDS 患者Th17 细胞数量明显增多，并对骨髓无效造血起到介导作用；自身免疫性疾病、肿瘤进展期的患者则表现出Th22 细胞增高[5]。有研究表示，沙利度胺作为骨髓增生异常综合征的常用治疗药物，其治疗时间与治疗量呈反比，与临床效果呈正比，抗肿瘤特性显著。T 淋巴细胞生理条件下的动态平衡是通过调节机体免疫能力实现的，细胞免疫状态在不同MDS 阶段各不相同。沙利度胺已通过动物体内实验和体外实验被证实可在对血管生成抑制的同时发挥免疫调节效应，对MDS 具有良好的治疗效果，单一采用沙利度胺治疗原发性骨髓纤维化患者总有效率可达40%～60%。因此在地西他滨治疗MDS 基础上加用沙利度胺治疗，可进一步提高临床疗效，改善患者预后和生存质量。

本研究结果显示，治疗组治疗总有效率明显高于对照组；治疗后对照组仅Th17 细胞水平低于治疗前，治疗组Th17、Th22 细胞水平均低于治疗前，治疗组Th17、Th22 细胞水平均低于对照组（P＜0.05）。可见沙利度胺联合低剂量地西他滨治疗MDS 效果良好，联合检测Th17、Th22 细胞水平变化，可对免疫调节剂的临床使用提供指导。