替硝唑联合牙周基础治疗对糖尿病伴牙周炎的治疗效果研究

杨善麟，沈 红

(上海沪东医院口腔科，上海 200129)

2型糖尿病(type 2 diabetes，T2DM)是代谢紊乱性疾病[1]。牙周病是导致糖尿病患者失牙的重要原因之一[2]。目前，已证实糖尿病与牙周炎关系密切[3]。但人们对牙周炎的发展与糖尿病的相关性认知较少[4]。糖尿病性牙周炎的发生发展既有糖尿病所致的全身和局部缺陷，也有其感染的特点，主要是牙菌斑形成，厌氧菌、牙龈类杆菌感染，主要表现为牙周袋形成、牙齿松动及牙槽骨吸收、牙龈慢性充血等。据统计，T2DM病程5年以上的患者牙周炎的发病率超过 85.72%[5]。因此，临床治疗T2DM伴牙周炎十分棘手。近年来，脂肪细胞因子在糖尿病和牙周炎的发生、发展中的作用得到证实[6]。本研究主要分析替硝唑联合牙周基础治疗对T2DM伴牙周炎的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2014年3月至2015年6月上海沪东医院口腔科收治的74例2型糖尿病伴牙周炎患者为研究对象，T2DM均符合《中国2型糖尿病防治指南(2013年版)》[7]相关诊断标准；牙周炎均符合《牙周病诊疗指南》[8]中有关诊断标准。上述患者根据治疗方法不同分为对照组和研究组，每组37例。对照组男22例、女15例，年龄34～72岁，平均(52±6)岁；T2DM病程6～19年，平均(12.7±3.3)年；牙周炎病程3～8年，平均(4.6±1.4)年。研究组男25例、女12例，年龄35～75岁，平均(53±6)岁；T2DM病程6～20年；平均(13.3±3.4)年；牙周炎病程3～9年，平均(4.8±1.6)年。两组患者性别、年龄等基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经本院医学伦理会审核通过，患者均签署知情同意书。

1.2纳入与排除标准 纳入标准：均符合临床T2DM和牙周炎诊断标准；无严重糖尿病并发症，空腹血糖<11.4 mmol/L；口内余留牙齿≥16颗；存在至少2个位点牙周探诊深度(probing depth,PD)≥5 mm；附着丧失(attachment loss,AL)≥2 mm，且位于不同象限。排除标准：伴严重糖尿病并发症或其他心、肝、肾等内科疾病；存在其他全身急慢性炎性疾病或影响牙周健康的疾病，如冠心病等；入选前3个月内服用抗生素或激素类药物，以及6个月内接受牙周治疗；妊娠期、哺乳期妇女。

1.3干预方法 均接受常规治疗，主要包括血糖控制、抗感染以及口腔清洁等。对照组在此基础上行牙周基础治疗：首先口腔卫生宣教，指导正确刷牙方式，使用Gracey刮治器和Piezon超声洁治器行全口龈上洁治术，1周后行龈下刮治和根面平整，术中均使用3%过氧化氢溶液冲洗，并局部置抹擦碘甘油，防止感染。研究组在对照组治疗基础上予以替硝唑(山东罗欣药业股份有限公司，批号：02408)250 mg/次口服，每日1次，服用4周。

1.4观察指标

1.4.1临床疗效 治疗后1周评价临床疗效。显效：牙龈炎症反应消退，肿痛症状完全消失，PD消失或变浅(>2 mm)，牙槽骨吸收静止，咀嚼功得到显著改善，无分泌物；有效：炎症反应消退，牙龈肿痛症状基本消失，基本无炎性渗出物，PD变浅≤2 mm，牙槽骨吸收稳定，咀嚼功能有所改善；无效：临床症状和体征无变化，甚至恶化[9]。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

1.4.2龈沟液中的氧化应激指标 治疗前后分别采用吸潮纸尖法收集龈沟液，每份纸尖用200 μL 磷酸盐缓冲液浸泡30 min，以离心半径10 cm，1 500 r/min离心10 min，收集洗脱液于离心管中，置于-20 ℃保存待测。采用放射免疫沉淀法检测氧化应激指标[超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、丙二醛(malondialdehyde，MDA)]，检测试剂盒由南京建成生物工程研究所提供(产品编号：A001-3-2、A003-1-2)。

1.4.3血清炎症指标 采集治疗前后空腹静脉血，经离心后取上层血清于EP管中，置于-80 ℃冰箱中保存待测。采用酶联免疫吸附试验检测血清 C反应蛋白(C reactive protein,CRP)、白细胞介素-6(interleukin 6,IL-6)及肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)水平，试剂盒由南京建成生物工程研究所提供(产品编号：H126、H007、H052)。

1.4.4血清SAA、空腹胰岛素(fasting insulin,FINS)水平及稳态模型评估胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment-insulin resistance,HOMA-IR)检测 分别于治疗前后采用酶联免疫吸附试验检测患者血清SAA水平，试剂盒由南京建成生物工程研究所提供(产品编号：H134)；采用放射免疫法检测血清FINS水平，试剂盒由南京建成生物工程研究所提供(产品编号：H203)；采用稳态模型评估法计算糖代谢及HOMA-IR。

1.4.5牙周状况评价 牙周状况评估方法如下[8]。牙龈指数(gingival index，GI)：牙龈正常，0分；牙龈轻度炎症、水肿，探诊不出血，1分；牙龈中度炎症，牙龈发红、光亮、水肿，探诊出血，2分；牙龈重度炎症，牙龈发红、溃烂，自发出血倾向，3分。改良龈沟出血指数(bleeding index，BI)：牙龈健康，无炎症及出血，0分；牙龈存在炎症改变，但探诊不出血，1分；探诊后有点状出血，2分；探诊后，血沿牙龈边缘扩散，3分；探诊后，血满溢出龈沟，4分；自发出血，5分。PD：牙颊侧以及舌侧近中、中央、远中6个位点，测量牙周袋底至牙龈缘的距离，均取平均值。AL：牙颊侧以及舌侧近中、中央、远中6个位点，测量牙周袋底至釉牙骨质界的距离，也取平均值。

1.4.6安全性 给药期间，动态检测常规检查如血常规、肝肾功能等，记录任何可能药物不良反应事件的发生，并酌情予对症处理。

2 结 果

2.1两组患者临床疗效比较 研究组总有效率高于对照组[97.30%(36/37)比78.38%(29/37)](χ2=4.554，P=0.013)，研究组临床疗效优于对照组(Z=4.822，P<0.01)。见表1。

表1 两组糖尿病伴牙周炎患者临床疗效比较 (例)

对照组：牙周基础治疗；研究组：牙周基础治疗联合替硝唑治疗

2.2两组患者治疗前后龈沟液SOD、MDA水平比较 治疗后，两组龈沟液中SOD水平均升高，MDA水平均降低。研究组治疗后龈沟液中SOD高于对照组，MDA低于对照组。两组龈沟液中SOD、MDA在组间、时点间、组间·时点间交互作用比较差异有统计学意义(P<0.01)。见表2。

组别例数SOD(kU/L)治疗前治疗后MDA(μmol/L)治疗前治疗后对照组3798±12105±156.2±0.75.9±0.6研究组3797±13112±156.3±0.85.5±0.6 组间F=23.014 P<0.001F=30.615 P<0.001 时点间F=27.415 P<0.001F=26.314 P<0.001 组间·时点间F=30.227 P<0.001F=30.147 P<0.001

SOD：超氧化物歧化酶；MDA：丙二醛；对照组：牙周基础治疗；研究组：牙周基础治疗联合替硝唑治疗

2.3两组患者治疗前后血清CRP、IL-6及TNF-α水平比较 治疗后，两组血清CRP、IL-6、TNF-α水平均降低。研究组治疗后血清CRP、IL-6、TNF-α水平均低于对照组。两组血清中CRP、IL-6、TNF-α水平在组间、时点间、组间·时点间交互作用比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

2.4两组患者治疗前后血清SAA、FINS以及HOMA-IR 水平比较 治疗后两组血清SAA、FINS、HOMA-IR 水平均降低，研究组治疗后血清 SAA、FINS、HOMA-IR水平均低于对照组。两组血清SAA、FINS、HOMA-IR水平在组间、时点间、组间·时点间交互作用比较差异有统计学意义(P<0.01)。见表4。

2.5两组患者治疗前后牙周状况 治疗后两组GI、BI、PD、AL均降低，研究组治疗后GI、BI、PD、AL均明显低于对照组。两组GI、BI、PD、AL在组间、时点间、组间·时点间交互作用比较差异有统计学意义(P<0.01)。见表5。

组别例数CRP(mg/L)治疗前治疗后IL-6(ng/L)治疗前治疗后TNF-α(ng/L)治疗前治疗后对照组375.5±0.74.7±0.68.1±1.06.6±0.99.2±1.38.0±1.1研究组375.6±0.74.2±0.58.1±1.15.1±0.69.2±1.27.1±1.0 组间F=24.124 P<0.001F=25.011 P<0.001F=30.215 P<0.001 时点间F=21.055 P<0.001F=27.335 P<0.001F=19.487 P<0.001 组间·时点间F=22.036 P<0.001F=26.014 P<0.001F=28.562 P<0.001

CRP：C反应蛋白；IL-6：白细胞介素-6；TNF-α：肿瘤坏死因子-α；对照组：牙周基础治疗；研究组：牙周基础治疗联合替硝唑治疗

组别例数SAA(mg/L)治疗前治疗后FINS(mU/L)治疗前治疗后HOMA-IR治疗前治疗后对照组377.8±1.06.2±0.812.6±1.711.2±1.54.0±0.53.4±0.4研究组377.9±1.14.8±0.612.6±1.810.1±1.34.1±0.52.7±0.3 组间F=33.211 P<0.001F=27.334 P<0.001F=28.457 P<0.001 时点间F=22.147 P<0.001F=22.365 P<0.001F=21.069 P<0.001 组间·时点间F=23.065 P<0.001F=27.154 P<0.001F=30.226 P<0.001

SAA：淀粉样蛋白A；FINS：空腹胰岛素；HOMA-IR：稳态模型评估胰岛素抵抗指数；对照组：牙周基础治疗；研究组：牙周基础治疗联合替硝唑治疗

组别例数GI(分)治疗前治疗后BI(分)治疗前治疗后PD(mm)治疗前治疗后AL(mm)治疗前治疗后对照组372.58±0.321.42±0.182.08±0.241.31±0.164.62±0.633.17±0.444.27±0.562.34±0.32研究组372.60±0.370.91±0.122.11±0.300.87±0.104.64±0.662.69±0.344.30±0.601.71±0.22 组间F=30.021 P<0.001F=22.054 P<0.001F=28.145 P<0.001F=27.415 P<0.001 时点间F=24.568 P<0.001F=24.231 P<0.001F=21.662 P<0.001F=21.569 P<0.001 组间·时点间F=21.338 P<0.001F=25.023 P<0.001F=30.305 P<0.001F=25.134 P<0.001

GI：牙龈指数；BI：龈沟出血指数；PD：探诊深度；AL：附着丧失；对照组：牙周基础治疗；研究组：牙周基础治疗联合替硝唑治疗

2.6安全性 在治疗期间，研究组出现2例恶心、金属味，而患者自愿坚持继续治疗，未予任何处理，上述消化道症状均3 d内自行缓解，均未发生其他明显不良反应。

3 讨 论

牙周炎是较常见的口腔疾病之一。近年来，研究发现牙周炎与T2DM明显相关，约90%的T2DM患者伴牙周炎[10]。临床研究表明，糖尿病发生发展极易加重牙周炎，不利于治疗[11-13]。目前糖尿病与牙周炎的相互作用机制尚不清楚，多集中在晚期糖基化终末产物积聚、胰岛素抵抗、高血脂、微血管病变等方面[14]。血糖控制不佳更易发生口腔感染，而长期牙周炎能升高血糖水平，导致代谢异常。牙周炎引起的炎症反应将加重糖尿病的病情，牙周健康能使糖尿病更容易控制，因此糖尿病与牙周炎相互影响[15-16]。牙周基础治疗能将牙菌斑、牙石去除，还能刮除牙袋内坏死组织、溃疡上皮和炎性肉芽组织，从而为牙龈和根面重新附着创造条件[17-18]。但由于牙体复杂解剖结构以及糖尿病易感染因素，因此单纯牙周基础治疗效果不理想。故糖尿病牙周炎应树立整体治疗观念，控制糖代谢，同时选择光谱抗感染药物，有利于加强牙周基础治疗效果。替硝唑是新型硝基咪唑类衍生物，对梭形杆菌、噬纤维菌、厌氧菌等牙周致病菌的抑制作用较好[19]。替硝唑具有局部药物浓度高、组织渗透性强等特点，能有效控制牙周致病菌感染，是目前牙周炎有效抗感染药物。本研究结果显示，研究组临床疗效优于对照组(P<0.05)，佐证了替硝唑联合牙周基础治疗糖尿病伴牙周炎效果显著，这与其他学者[20]的报道结果基本一致。

某些炎症因子之间能构成复杂网络调节系统，在糖尿病与牙周炎之间发挥“桥梁”作用。长期牙周炎刺激机体局部免疫反应，促使IL-6、TNF-α等炎症介质的表达和释放，从而激活破骨细胞和胶原酶，导致牙槽骨的吸收和胶原的降解，加重牙周炎炎症反应[21]。本研究中，治疗后研究组血清CRP、IL-6及TNF-α水平均明显降低，说明该治疗方案能明显降低牙周炎症反应程度。

炎症细胞因子与脂肪细胞以及免疫系统相互作用，导致胰岛素抵抗和β细胞功能障碍。氧化应激是糖尿病并发症发生的关键环节，其在糖尿病伴牙周病变中起重要作用[22]。目前，SAA是一种比CRP更加灵敏的急相反应蛋白，已成为炎症领域的新研究热点。已有研究发现，SAA与牙周炎炎症程度密切相关，炎症越重，龈沟液中SAA水平越高[23]。牙周炎所致一系列炎症反应，影响脂质和糖代谢；而糖尿病伴牙周炎因革兰阴性菌感染，导致胰岛素受体减少，生物活性降低，形成胰岛素抵抗，从而胰岛素抵抗在糖尿病和牙周炎的发生发展中具有重要作用。有关研究证实，血清SAA水平与FINS以及HOMA-IR呈明显正相关[24]，进一步提示SAA与糖尿病和牙周炎关系密切，但具体机制有待进一步探讨。本研究结果显示，研究组患者治疗后血清中SAA、FINS、HOMA-IR 水平均明显降低，降低程度低于对照组，且研究组治疗后龈沟液中SOD高于对照组，MDA低于对照组。

综上所述，替硝唑联合牙周基础治疗方案在减轻糖尿病患者胰岛素抵抗与β细胞功能障碍方面具有明显的优势，有利于改善患者机体氧化应激水平。