心肌致密化不全的发病机制和诊疗研究进展

罗群华，黎明江，王 鑫

(武汉大学人民医院心血管内科，武汉 430060)

心肌致密化不全(noncompaction of the ventricular myocardium，NVM)以心室内异常粗大的肌小梁和交错的深隐窝为主要病理特征，好发于心尖部和左心室游离壁。与冠状动脉血流灌注不同，NVM交织成网的心肌陷窝由左心室供血[1-2]。NVM曾被称为海绵状心肌、窦状心肌持续状态以及胚胎样心肌等，因主要累及左心室也常被称为左心室过度小梁形成或左心室致密化不全。

NVM于1932年被首次发现，1990年Chin等将其正式命名为心肌致密化不全[3-4]。NVM是一种独特的心肌病还是由不同类型心肌病共享的形态学特征仍存在争议。2006年，美国心脏病协会将NVM归为遗传性心肌病[5]。2008年，欧洲心脏病学会将NVM归为未分类型心肌病[6]。NVM常发生于婴幼儿和儿童，故认为是胚胎发育异常导致的疾病[7]。Gaye等[8]对35例的黑色人种NVM进行的一项多中心回顾性研究发现，NVM患者的平均年龄为(47±18.4)岁，均为成年人。随着NVM诊断水平的提高，目前NVM的成人发病率高于儿童[9]。随后，NVM的胚胎发育异常假说被许多学者否定，而多数学者认为NVM与基因突变和家族遗传相关，并可在正常人群(如孕妇、运动员)中发现[10]。另有学者提出，NVM可能是心肌病的特定表型，特别是扩张型心肌病，并发现了NVM患者中与不同心肌病相关的基因变异[11]。此外，NVM还与许多全身性代谢性疾病相关，如线粒体疾病、代谢疾病和神经肌肉疾病等[12]。现就NVM发病机制和诊疗研究进展予以综述。

1 NVM的病因与发病机制

NVM的病因和发病机制目前尚不明确。最初，胚胎假说被大多数学者认可，但胚胎发育过程中左心室心肌致密化失败引起的人类NVM从未得到证实。NVM与疾病基因的变体相关，其部分还与扩张性心肌病、肥厚型心肌病、致心律失常性右心室心肌病、限制性心肌病、代谢性疾病、线粒体疾病及神经肌肉疾病相关[13]。在家族性NVM患者中，基因遗传遵循常染色体显性遗传(如远端肌病中的MYH7突变)、常染色体隐性遗传(如GBE1突变)、X连锁隐性遗传(如Barth综合征)以及母系遗传(由于线粒体DNA突变导致的线粒体疾病)的特征，其中以常染色体显性遗传最常见[14]。NVM可散发或呈家族性发生，可无先天性心脏异常和染色体异常，也可在妊娠或运动训练期间发生[10]。

1.1胚胎假说 在胚胎发育过程中，胚胎源自中胚层的心肌细胞前体形成中间管，并在各种基因或体液因素的调节下分化为心肌。妊娠第12周，来自心内膜层的突起发展成心肌小梁；妊娠第16周，心肌小梁开始出现致密化，心肌逐渐从外向内、从基底部到心尖向内压缩，小梁间隙被压缩成毛细血管，此过程失败可导致NVM的发生。有研究显示，血管内皮生长因子A和血管生成素1在致密化过程中起重要作用，两者缺失可能导致致密化过程的失败，而较深小梁间隙使心肌的旋转收缩性能受损，导致心肌功能障碍[15]。起初，胚胎发育假说被很多学者认可和支持，但此理论并不能完全解释NVM成人发病率明显高于儿童的现状。

随着相关研究的不断深入，胚胎假说受到解剖学和基因突变的挑战[16-17]。Jensen等[17]的实验表明，过度非致密化的小梁不具有胚胎特征，且非致密化可能不是致密化失败的结果，而可能是心肌病变以小梁方式生长到心室腔致密壁的结果。研究表明，基因Bmp10、Casz1、Daam1、Jarid2、Fkbp1a32和Mest33的突变与胚胎发生过程中NVM的发展密不可分[10]。研究发现，小梁心肌中Nkx2～5的缺失揭示了与NVM相关的病理异质性的发展起源[18]。单一胚胎假说已不能诠释NVM的发展过程，目前已引入各种基因突变因素对其进行研究[19]。

1.2基因突变

1.2.1肌节基因的突变 肌节基因突变是肥厚型心肌病和扩张型心肌病的关键原因。此外，现已确认与更复杂心脏表型相关的肌节突变，如限制性生理学和左心室非致密化。同一肌节基因的不同变体可相互重叠，并导致不同的临床表现[20]。编码肌节蛋白的基因突变与NVM的发病密切相关，如ACTC1(编码心肌α辅肌动蛋白)、MYH7(编码β肌球蛋白重链)、TNNT2(编码肌钙蛋白T)、TMP1(编码原肌球蛋白)、MYBPC3(编码结合蛋白C3)等[10]。肌节编码基因占NVM患者基因突变的17%～30%[21]。对2004—2010年在中国医学科学院阜外医院就诊的57例NVM患者的队列研究发现，肌节基因突变是中国NVM患者的罕见原因，可见不同种族NVM的遗传背景不同，且不能通过肌节基因突变预测NVM的临床表型[22]。MYH7突变在成人NVM中最常见，其次是MYBP3[23]。一项对来自荷兰4个心血管中心的327例无关联NVM患者的回顾性多中心研究提出了基因TTN突变，发现该基因的高度异质性流行率高达19%[23-24]。NVM与肌节基因突变相关，但肌节基因突变与很多心肌病相关，这也是较难对NVM进行分类的原因。

1.2.2细胞骨架基因的突变 现已在孤立或非孤立NVM患者中发现了编码α-肌营养不良蛋白(由基因DTNA编码)、LIM结构域结合蛋白3(由基因LDB3/Cypher/ZASP编码)核纤层蛋白A/C(由基因LMNA编码)的基因突变[23]。基因DTNA可结合肌营养不良蛋白、肌萎缩蛋白和肌营养不良相关糖蛋白复合物，对维持肌肉收缩和舒张过程中的质膜稳定性具有重要作用。基因LDB3又称为ZASP或Cypher，其编码的蛋白是一种表达在细胞质中的心肌和骨骼肌特异性Z线蛋白，常与肌动蛋白的定位一致。LDB3突变携带者可能表现出扩张型心肌病、NVM以及较少见的肥厚型心肌病和致心律失常性右心室心肌病。LMNA编码内核膜蛋白又称核纤层蛋白，该基因突变与扩张型心肌病有关。Hermida-Prieto等[25]对67例扩张型心肌病患者的LMNA基因进行研究发现，其中仅1例LMNA基因携带者符合孤立性NVM的诊断标准。

1.2.3离子通道突变 目前，对离子通道突变的研究较多是编码人心脏Nav1.5离子通道α-亚基的SNC5A基因和超极化激活的环核苷酸通道4(hyperpolarization-activated cyclic nucleotide channel 4，HCN4)。SCN5A突变携带者通常表现出一系列的心律失常，包括长QT综合征、Brugada综合征、突然不明原因的夜间死亡综合征、特发性心室颤动、先天性病窦综合征和心脏传导缺陷等。HCN4突变是家族性窦性心动过缓的原因[26]。对HCN4突变携带者的研究已经发现了心动过缓和NVM的联合临床表现[27]。Milano等[28]对一个德国家庭的研究发现，其中5名家庭成员受到心动过缓-NVM表型的影响，并通过连锁分析和测序确定了其基因的HCN4突变(p.Gly482Arg)。

儿童和成人不良心脏事件的发生以及左心室收缩功能下降与基因突变的关系密切。NVM患者可分为基因突变型、家族型和散发型，其预后与类型密切相关。成年人患散发性NVM的可能性更大。目前已知NVM与40个以上基因突变甚至更多的染色体缺陷有关，但突变类型与NVM之间的因果关系仍有待确定。NVM的遗传缺陷与疾病表型可能并不相关，但有些NVM的基因型与疾病表型的相关性相对较强，如基因HCN4突变与NVM的窦性心律失常有关，仍需要更深入的研究明确NVM的遗传缺陷与疾病表型的关系。

1.3X连锁遗传 NVM可呈X连锁遗传，导致Barth综合征[29]。遗传连锁分析将NVM分离到Xq28区域，其他导致心肌病的基因也定位于此。随后发现，Xq28的TAZ基因突变是症状性NVM最常见病因之一。TAZ基因编码酰基转移酶Tafazzin蛋白参与心磷脂重塑并在线粒体电子传递过程中起到重要作用。Barth综合征主要影响男性患儿，主要表现为心肌病、间歇性中性粒细胞减少症、骨骼肌无力和3-甲基-谷氨酸尿症，此类患者婴儿期的死亡率很高，通常继发于心脏功能障碍，也可发生突发无原因的死亡。NVM被认为是Barth综合征的标志，在Barth综合征患者中经常可见心室非致密化。

1.4线粒体遗传 NVM也可通过线粒体遗传。有研究发现，一些与NVM相关的线粒体疾病患者的线粒体基因组中存在与NVM相关的突变，表明线粒体DNA突变和随之而来的线粒体缺陷可能是NVM的病因[23]。线粒体心肌病的特征为心肌结构和功能异常，继发于线粒体呼吸链的遗传缺陷，并不伴随冠状动脉疾病、高血压、瓣膜病或先天性心脏病。线粒体疾病的典型心脏表现为肥厚型和扩张型心肌病、心律失常、左心室心肌非致密化和心力衰竭[30]。线粒体疾病的临床表现谱非常广泛，可在任何年龄发病。但发生于婴儿期或幼儿期的线粒体疾病较严重。据统计，婴儿遗传性线粒体疾病的患病率约为0.02%[7]。线粒体疾病通常以综合征发生，导致多器官功能障碍，故诊断特异性较差，需引起临床医师的重视。

1.5神经肌肉疾病 NVM与神经肌肉疾病关联密切。对NVM患者的系统研究发现，80%的NVM患者患有神经肌肉疾病[24]。最常见的与NVM相关的神经肌肉疾病包括线粒体疾病、Barth综合征(G4.5/TAZ突变)、ZASP肌病(ZASP/LDB3突变)、1型肌强直性营养不良(DMPK突变)、营养不良病(DTNA突变)以及由于LMNA突变导致的Emery-Dreifuss肌营养不良。对186例Duchenne/Becker肌营养不良患者的前瞻性随访研究发现，NVM的患病率为19%，在46个月的随访期间，NVM是患者死亡的独立预后因素[31]。研究发现，许多新的基因突变可导致神经肌肉疾病，但患者均未出现NVM[13]。神经肌肉疾病患者并不一定同时患有NVM，可见NVM可能不是神经肌肉疾病心脏受累的特殊方式。在对神经肌肉疾病患者的系统筛查中，NVM只出现在少数具有特定神经肌肉疾病的患者中，且与NVM相关的神经肌肉疾病的种类也很多[14]。目前，NVM与神经肌肉疾病的具体关联机制尚不清楚。

1.6获得性左心室心肌过度小梁化 自首次报道NVM以来，陆续在神经肌肉疾病患者、高强度训练的运动员[32]、孕妇中发现NVM。一项对初孕妇的研究发现，7%的女性在妊娠期间发生了NVM，25%发生了左心室心肌过度小梁化，并认为妊娠期间NVM的发展可能与妊娠期机体负荷的增加以及激素失衡有关，但具体机制尚不清楚[33]。据报道，某些妊娠期NVM患者的小梁凹陷可随时间的推移逐渐消失[34]。

目前普遍认为，NVM发病与遗传因素相关，并可能与正常人群的代谢相关，个别散发病例可能由基因突变所致。NVM较少独立存在，常伴随线粒体疾病、代谢疾病、细胞肌节和骨架蛋白基因突变相关疾病。但基本可以确定NVM是一种遗传性疾病，临床进行家族筛查、基因检测和分子学诊断十分重要，可以为识别存在潜在风险的无症状NVM患者的诊断提供依据。

2 临床表现

NVM的临床表现多样，无特异性，可无症状，亦可表现为到严重的心力衰竭、心律失常甚至出现猝死。临床上，症状性NVM通常表现为胸痛、呼吸困难、心悸、晕厥、外周性水肿、运动不耐受、栓塞性缺血性卒中、心肌梗死、栓塞或心源性猝死等。当伴有收缩功能障碍时，经常出现心力衰竭、心律失常或栓塞。约2/3的NVM患者可因疾病过程中的心室功能障碍而发生心力衰竭[1]。NVM收缩功能障碍的原因尚不清楚，但正常冠状动脉发生收缩功能障碍可能是心内膜下灌注不足的结果。NVM患者发生心律失常可能是通过增加的小梁使心肌深陷，将浦肯野纤维重新定位到心肌中，导致延迟的去极化和不均匀的复极化[35]。NVM患者易发生血栓栓塞，可表现为卒中、短暂性脑缺血发作、肠系膜梗死、心肌梗死、肾梗死或外周栓塞，但发生率较低。

当NVM与神经肌肉疾病相关时，患者可能表现出易疲劳、肌痛、肌肉痉挛、肌肉僵硬、肌强直、肌肉无力等，并可出现与骨骼肌病相似的肌酸激酶升高，肌电图可显示肌原性或神经源性模式[12]。NVM的循环系统症状无特异性，对诊断和鉴别诊断的意义不大，但若与神经肌肉疾病症状或其他相关遗传疾病症状同时出现可为诊断提供一定帮助。

3 诊断方法

经胸廓超声心动图是诊断NVM的常用方法，经食管超声心动图、心室造影、心脏CT或心脏磁共振成像较少见。目前，尚未就NVM的诊断标准和最佳诊断方法达成共识，缺乏统一的诊断标准可能导致NVM过度诊断，并影响对该病的进一步研究。

目前，3种采用超声心动图诊断NVM的标准认可度较高。Chin等[3]提出，测量从心外膜到小梁间凹陷距离(X)与心外膜到小梁峰点距离(Y)的比值，自X/Y<0.5开始，X/Y比值从乳头肌到心尖逐渐减小即可诊断，但现已很少使用。Jenni等[36]报道，测量收缩末期胸骨短轴视图中非致密层与致密层的比率，若该比率>2，即可诊断NVM。Stöllberger和Finsterer[35]通过计数心肌小梁的个数，并测量非致密层与致密层的比率诊断NVM，此方法对超声心动图的视图以及操作者测量位置的依赖性较强，故不同操作者的诊断结果可能不完全一致。有数据表明，即使采用相同的诊断方法，仍有35%的来自不同实验室的经验丰富的超声心动图医师的诊断意见不同；经过相互审查后，仍有11%的病例诊断可疑[37]。Stöllberger和Finsterer[35]对既往诊断标准进行补充的回顾性研究发现，如果满足以下4项诊断标准：①在舒张末期可见左心室心内膜边缘的三个以上突出的小梁形成；②小梁与致密的心肌同步移动；③左心室心肌的双层结构，在收缩末期最明显；④在彩色多普勒超声心动图或对比超声心动图的舒张末期可见心室腔侧的小梁间隙灌注)，观察者之间的变异性最低。目前此标准被大多数学者认可，但仍存在缺陷。此外，新兴的超声诊断技术，如组织多普勒成像、斑点追踪超声心动图以及三维斑点追踪技术的应用可能有助于更加准确地诊断NVM。

舒张末期非致密层与致密层比率>2.3是心脏磁共振成像诊断NVM的诊断标准。与超声心动图或计算机断层扫描相比，通过心脏磁共振成像观察心肌纤维化晚期钆增强和心肌T1映射被认为是诊断NVM心脏事件的有效指标[38-39]。但也有学者认为，目前诊断NVM的心脏磁共振成像标准过于敏感[40]。除磁共振成像外，CT也可用于诊断有心脏磁共振成像禁忌证的NVM患者，并成为评估和排除NVM的另一种辅助检查手段，但CT检查辐射量较高，且可能出现因造影剂导致肾衰竭的风险。

4 治疗与预后

NVM尚无特定治疗方法，以对症治疗为主，如强心、抗心律失常和口服抗凝剂等。NVM患者心力衰竭的治疗与一般心力衰竭的治疗无差别。对于心房颤动、心源性栓塞、严重收缩功能障碍(左心室射血分数<40%)或已确定心房或心室血栓的患者，建议口服抗凝治疗[41]。导管消融可成功治疗NVM患者的室性心律失常[42]。植入心内除颤器应遵循心肌病植入除颤器的一般指导原则，包括左心室射血分数<35%，症状性室性心律失常或晕厥。对于心力衰竭、收缩功能降低和心室内传导延迟的患者，心脏的再同步化治疗可能有益。需要进行心脏移植的患者，应注意NVM常与神经肌肉疾病相关，且免疫抑制剂可导致的心肌毒性可能使临床表现或亚临床神经肌肉疾病出现恶化。除NVM外，具有先天性心脏缺陷的NVM患者也可能需要手术来治疗心脏的先天性异常。

NVM患者的预后取决于NVM的并发症及其严重程度。左心室舒张直径较高、严重的心力衰竭、心房颤动和射血分数较低与预后不良相关。因发生机制不同，不同年龄段NVM患者的预后明显不同。儿童和成人不良心脏事件的发生、左心室收缩功能的下降与基因突变的关系密切。NVM患者的预后与基因突变类型(家族型、散发型)密切相关，成年人患散发型NVM的可能性较大，因不累及其他系统，故预后相对较好。

5 小 结

因NVM的临床表现无特异性，且诊断标准不完善，尚缺乏广泛认识，故目前临床诊断较少。从发病机制来看，多种遗传疾病与NVM相关，如神经肌肉疾病、线粒体疾病、代谢疾病等。多数情况下，NVM并不作为一种单独的疾病来诊断。NVM的特异性病理表现为心室内异常粗大的肌小梁和交错的深隐窝，此病理特征科单独存在于某些散发性成年患者中，但尚不能确定其单独存在于NVM中还是某类疾病的共有病理表现。鉴于NVM的病因和发病机制尚未明确，其疾病归类、诊断标准、治疗方法和预后尚不能完全统一，有待进一步探索。遗传咨询和心脏筛查(特别是一级亲属的筛查)作为NVM早期诊断和治疗的方法对改善患者预后具有重要意义。