低分子肝素治疗复发性流产患者血管相关因子表达观测

涂学君　邓桂珍

[摘要] 目的 研究低分子肝素治療复发性流产患者血管相关因子表达。方法 2017年6月—2018年8月间方便选择复发性流产患者作为该次研究对象，并采用“电脑随机法”将100例复发性流产患者进行分组，主要包括两组，其中观察组、实施低分子肝素治疗;对照组、实施传统保胎治疗，分析两组治疗效果、血管相关因子表达以及不良反应情况。结果 观察组复发性流产患者治疗总有效率高于对照组，两者差异有统计学意义（χ2=10.714，P<0.05）。观察组复发性流产患者mRNA中TLR4（23.11±1.21）、NF-kB p65（39.65±1.54）均低于对照组;蛋白中TLR4（132.21±1.54）、NF-kB p65（139.55±1.54）均高于对照组，差异有统计学意义（t=76.254、62.961、90.385、77.083，P<0.05）。观察组复发性流产患者不良反应发生率2.00%低于对照组，差异有统计学意义（χ2=10.699，P<0.05）。 结论 低分子肝素治疗复发性流产患者效果显著，能够降低其血管相关因子表达，值得研究。

[关键词] 低分子肝素;治疗;复发性流产;血管相关因子表达

[中图分类号] R541          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-0742（2019）07（c）-0077-03

Observation of Vascular Related Factors Expression in Patients with Recurrent Spontaneous Abortion Treated with Low Molecular Weight Heparin

TU Xue-jun， DENG Gui-zhen

Department of Pharmacy， Affiliated Hospital of Jiaying College of Medicine， Meizhou， Guangdong Province， 514031 China

[Abstract] Objective To study the expression of vascular related factors in patients with recurrent spontaneous abortion treated with low molecular weight heparin. Methods From June 2017 to August 2018 patients with recurrent spontaneous abortion were convenient selected as the study patients or subjects. 100 patients with recurrent spontaneous abortion were divided into two groups， including the observation group and low molecular weight heparin treatment. The traditional treatment of fetal miscarriage was carried out， and the therapeutic effects， the expression of vascular related factors and the adverse reactions were analyzed. Results The total effective rate of the patients with recurrent spontaneous abortion in the observation group was higher than that in the control group （χ2=10.714，P<0.05）. The difference was statistically significant. The TLR4 （23.11±1.21） and NF-kB p65 （39.65±1.54） in the recurrent spontaneous abortion patients in the observation group were lower than those in the control group; the TLR4 （132.21±1.54） and NF-kB p65 （139.55±1.54） were high in the protein. In the control group， the difference was statistically significant （t=76.254， 62.961， 90.385， 77.083， P<0.05）. The incidence of adverse reactions in the observation group was 2.00% lower than that in the control group， and the difference was statistically significant （χ2=10.699， P<0.05）. Conclusion Low molecular weight heparin is effective in the treatment of patients with recurrent spontaneous abortion and can reduce the expression of vascular related factors. It is worthy of study.

[Key words] Low molecular weight heparin; Treatment; Recurrent spontaneous abortion; Vascular related factor expression

在常见妊娠并发症中，复发性流产十分常见，其主要是指妊娠期女性怀孕28周前连续出现2次及以上流产，该疾病在全部生育期女性发病率中占比5%[1]。研究显示，复发性流产的发病机制十分复杂，研究认为与免疫疾病、感染、血栓形成倾向、外界刺激、内分泌紊乱、环境、遗传学因素、子宫畸形、内分泌紊乱等密切相关。复发性流产患者多数存在血小板过度凝集和血液持续高凝状态，进而对子宫胎盘循环产生选择性影响，形成胎盘微血栓，最终引发疾病[2]。该文通过分析2017年6月—2018年8月该院收治的100例复发性流产患者的各项情况，总结治疗效果，现报道如下。

1  资料与方法

1.1  一般资料

方便选取该院收治的100例复发性流产患者作为研究对象或研究患者，分组原则为“随机方式”，分为50例观察组患者、50例对照组患者。

纳入标准：①研究结果显示甲状腺功能和内分泌激素水平正常;②衣原体、支原体和TORCH病理化验结果正常;③既往存在2次及以上流产史;④患者同意研究，且签署知情同意书;⑤父母双方无家族遗传学疾病，且染色体检查结果正常;⑥经医院医学伦理委员会批准。

排除标准：①生殖道存在急性炎性或慢性炎症;②生殖器官伴有畸形或器质性病变;③伴有认知功能障碍和精神疾病;④孕期具有甾体类药物使用史。

观察组50例复发性流产患者年龄值在21～39岁，平均为（30.21±1.24）岁;妊娠次数3～5次，平均次数（4.02±1.02）次;既往流产次数2～5次，平均次数（3.55±0.31）次。

对照组50例复发性流产患者年龄值在22～39岁，平均为（30.54±1.57）岁;妊娠次数3～6次，平均次数（4.41±1.47）次;既往流产次数2～6次，平均次数（4.21±0.85）次。

将两组复发性流产患者性别、年龄等资料进行对比和分析，差异无统计学意义（P>0.05），即可比性成立。

1.2  方法

1.2.1  对照组方法   实施传统保胎治疗，给予其阿司匹林片（国药准字H53020321，2010-08-02;0.5 g），待确认孕妇宫内妊娠后，给予其肌肉注射黄体酮，并与维生素E联合治疗。阿司匹林片用法用量为1次/d、25 mg/次;黄体酮注射液（国药准字H44020562，2011-09-07;1 mL：10 mg）1次/d、20 mg/次;维生素E软胶囊（国药准字H43021652，2010-03-16;50 mg）用法用量为2～3次/d、1粒/次。

1.2.2  观察组方法  实施低分子肝素治疗（批准文号：国药准字H32021978，2002-05-24;药品特性：化学药品，2 mL：12 500 U），用法用量为次/d、40 mg/次，行皮下注射。

1.3  观察指标

对比观察组、对照组两组复发性流产患者治疗效果、血管相关因子表达以及不良反应情况。

1.4  统计方法

采用SPSS 26.0统计学软件对数据进行分析，计量资料采用（x±s）表示，进行t检验;计数资料用%表示，进行χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1  对比两组治疗效果

观察组复发性流产患者治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2  比较两组血管相关因子表达

观察组复发性流产患者mRNA中TLR4（23.11±1.21）、NF-kB p65（39.65±1.54）均低于对照组;蛋白中TLR4（132.21±1.54）、NF-kB p65（139.55±1.54）均高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.3  对比两组不良反应情况

观察组复发性流产患者不良反应发生率2.00%低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

3  讨论

在临床常见妊娠并发症中，复发性流产具有极高发病率，其发病机制尚未明确，研究认为与凝血机制、血液持续高凝状态等密切相关[3-4]。研究显示，若患者机体内存在血小板高度聚集情况，易导致其增加血液循环障碍风险，进而导致其静脉血栓形成，使其出现胎盘灌注不足情况，最终引起不良妊娠结局。

复发性流产主要是女性连续发生2次及以上的流产，且均为自然流产，其在临床发病率大约为5%左右，其发病机制十分复杂，主要与内分泌、感染、免疫、解剖以及遗传因素等密切相关，但仍有50%～60%患者发病机制尚未明确，且对于该部分无法明确病因者无法确定治疗方案。低分子肝素为临床常用治疗方式，其最初一般应用于血栓形成倾向患者和复发性流产合并抗磷脂综合征患者中，其具有十分显著的治疗效果。而根据临床研究显示，对于部分无法明确因素的复发性流产患者，且蜕膜血管存在血栓情况，故此临床认为采用LMWH治疗原因不明的复发性流产治疗，能够取得满意效果。

低分子肝素是普通未分化肝素通过酶或化学解聚过程产生的，其主要是由多个糖单位所组成的葡萄糖氨聚糖。其分子量与普通肝素相比较高，其平均分子量约为4～5 kD。低分子肝素的作用机制与UFH十分相似，但低分子肝素相比其具有更多优势。但临床对于低分子肝素治疗复发性流产的作用机制尚未明确。而根据近期研究显示，低分子肝素在复发性流产的治疗中，不仅是给予其抗血栓治疗，同时具有多种特性，其可能与治疗复发性流产的治疗效果具有密切关联性。主要包括以下几点：①低分子肝素具有一定抗炎效果，其通过对人体炎症细胞的活性造成影响，进而对肿瘤坏死因子进行抑制，阻止组织损伤、白细胞反流和黏附，进而达到显著的抗炎作用。研究显示，对于复发性流产患者来说，其脱膜与正常者相比存在血管栓塞和急慢性反应情况。而采用低分子肝素治疗，能够使该类患者蜕膜的炎症反应得到改善，进而使妊娠预后得到改善。②低分子肝素能够促进增殖：研究显示，在人体外，低分子肝素能够使滋养细胞的分化和入侵增加，而肝素能够间接或直接参与子宫内膜上皮和孕囊的黏附和植入，肝素通过与上皮生长因子相结合，能够作为胚胎植入过程中重要信号分子。③肝素具有抗补体效应：补体激活作为血栓形成和自然流产的重要过程，肝素治疗复发性流产的机制可能与抗补体效应具有密切关联性。低分子肝素治疗复发性流产的不良反应以及相关注意事项，采用低分子肝素治疗过程中，安全性高，且不良反应低，其对于母体存在的不良反应包括血小板减少、骨质疏松、过敏、出血等，故此，用药过程中应对其有无牙龈出血、皮膚黏膜出血、阴道出血等情况进行密切观察。对胎儿不良反应方面，临床尚无明确机制。虽然低分子肝素无法通过胎盘屏障，但不会增加胎儿并发症风险，故此，在妊娠期，低分子肝素能够作为一种安全有效的治疗药物，能够在临床获得十分显著的疗效，且安全性极高。

目前临床对于复发性流产通常以阿司匹林作为保胎药物，其虽然具有一定效果，但无法改善患者因免疫损伤所致的血液持续高凝状态，进而导致其使用受到限制。低分子肝素具有显著抗血栓效果，且起效迅速、持续作用时间长，同时对人体补体激活抑制滋养细胞侵袭能够产生抑制，进而使机体免疫功能紊乱情况得到改善[5]。该研究结果显示，观察组治疗效果优于对照组，提示低分子肝素治疗复发性流产效果显著，能够使患者凝血功能得到改善，使其静脉栓塞发生率降低。此外，低分子肝素不仅能够达到预防血栓的效果，同时能够使其血液高凝状态得到改善，降低其机体血液黏稠度，同时能够有效抑制血小板聚集，使胎盘供血得以改善[6-8]。

该文研究数据显示，观察组复发性流产患者治疗总有效率高于对照组，两者差异有统计学意义（P<0.05）。观察组复发性流产患者mRNA中TLR4（3.11±1.21）、NF-kB p65（39.65±1.54均低于对照组;蛋白中TLR4（132.21±1.54）、NF-kB p65（139.55±1.54）均高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。观察组复发性流产患者不良反应发生率2.00%低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。

从佚名等[9]学者研究的“叶酸联合低分子肝素和小剂量阿司匹林治疗复发性流产的临床研究”一文中，将94例复发性流产患者作为研究对象，并将其分为观察组47例、对照组47例，两组在治疗效果方面相比较，观察组活产率93.62%高于对照组，该研究结果与该文研究结果中观察组复发性流产患者治疗总有效率 96.00%高于对照组十分相似，提示低分子肝素治疗复发性流产患者效果显著，且能够提高胎儿活产率，降低死胎风险。

综上所述，低分子肝素治疗复发性流产患者效果显著，能够降低其血管相关因子表达，值得进一步推广与探究。

[参考文献]

[1]  杨敏，何耀娟.低分子肝素钠对D-二聚体异常升高复发性流产孕妇Toll样受体4及核因子-Kappa B p65表达的影响[J].中国妇幼保健，2017，32（11）：2458-2461.

[2]  韩宁，许雅娟.固肾安胎丸联合低分子肝素干预复发性流产妇女血栓前状态的疗效[J].中成药，2017，39（12）：2481-2484.

[3]  佚名.叶酸联合低分子肝素和小劑量阿司匹林治疗复发性流产的临床研究[J].现代药物与临床，2017，32（9）：1705-1709.

[4]  刘梅梅，王珊，李肖肖，等.血小板反应蛋白-1等血管相关因子在复发性流产中的表达及临床研究[J].生殖与避孕，2018，38（1）：39.

[5]  邹琳，何红华，庞小艳，等.低分子肝素在人类辅助生殖技术获得妊娠后发生复发性流产患者中的临床研究[J].医学研究生学报，2017，30（4）：399-404.

[6]  闫志强，于春玲，莫培晖，等.低分子肝素联合主动免疫治疗复发性自然流产的临床研究[J].中国临床药理学杂志，2017，33（20）：26-28，56.

[7]  姜朵生，张迎春，李芳园，等.中西医结合治疗对原因不明复发性流产患者性激素及外周血免疫细胞的影响[J].现代中西医结合杂志，2017，26（5）：461-463.

[8]  欧玉华，张建平.低分子肝素在复发性流产中应用的现状研究[J].中国计划生育和妇产科，2017，9（10）：10-15.

[9]  佚名. 叶酸联合低分子肝素和小剂量阿司匹林治疗复发性流产的临床研究[J]. 现代药物与临床，2017，32（9）：1705-1709.

（收稿日期：2019-04-26）