熊去氧胆酸联合S-腺苷蛋氨酸治疗重度妊娠期肝内胆汁淤积症的效果探讨

李春霞

[摘要] 目的 探討熊去氧胆酸联合S-腺苷蛋氨酸治疗重度妊娠期肝内胆汁淤积症的效果。 方法 回顾性分析2015年7月—2018年7月该院90例重度妊娠期肝内胆汁淤积症患者的临床资料，根据治疗方法分为研究组（熊去氧胆酸+S-腺苷蛋氨酸）与对照组（熊去氧胆酸）。比较治疗效果。 结果 治疗后，研究组瘙痒症状积分为（0.62±0.11）分，低于对照组（1.15±0.21）分（t=14.997，P=0.000）;治疗后，研究组TBA、TBIL、ALT、AST水平分别为（12.36±3.90）μmol/L、（21.05±2.85）μmol/L、（60.05±10.20）U/L、（65.05±10.50）U/L，低于对照组（26.85±4.35）μmol/L、（30.05±4.75）μmol/L、（85.10±15.50）U/L、（90.24±10.31）U/L（t=16.638、10.899、9.056、11.483，P=0.000、0.000、0.000、0.000）;研究组羊水粪污、早产儿、胎儿窘迫发生率分别为2.22%、2.22%、0.00%，均低于对照组17.78%、17.78%、13.33%（χ2=4.444、4.444、4.464，P=0.035、0.035、0.034）。 结论 重度妊娠期肝内胆汁淤积症治疗中联用熊去氧胆酸、S-腺苷蛋氨酸可缓解症状，减少围产儿不良结局。

[关键词] 重度妊娠期肝内胆汁淤积症;熊去氧胆酸;S-腺苷蛋氨酸

[中图分类号] R5          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-0742（2019）07（c）-0103-03

Effect of Ursodeoxycholic Acid Combined with S-adenosylmethionine on Severe Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy

LI Chun-xia

Department of Obstetrics， Xiamen Hospital of Fujian Province， Xiamen， Fujian Province， 361000 China

[Abstract] Objective To investigate the effect of ursodeoxycholic acid combined with S-adenosylmethionine in the treatment of severe intrahepatic cholestasis of pregnancy. Methods The clinical data of 90 patients with severe intrahepatic cholestasis of severe gestation in our hospital from July 2015 to July 2018 were retrospectively analyzed. According to the treatment method， the study group （ursodeoxycholic acid + S-adenosylmethionine） and the control group （bear） Deoxycholic acid）. Compare treatment effects. Results After treatment， the score of pruritus in the study group was（0.62±0.11）points， which was lower than that in the control group （1.15±0.21）points （t=14.997， P=0.000）. After treatment， the study group TBA， TBIL， ALT， AST The levels were （12.36±3.90） μmol/L， （21.05±2.85）μmol/L， （60.05±10.20）U/L， （65.05±10.50）U/L， which was lower than the control group （26.85±4.35） μmol/L， （30.05±4.75）μmol/L， （85.10±15.50）U/L，（90.24±10.31）U/L （t=16.638， 10.899， 9.056， 11.483， P=0.000， 0.000， 0.000， 0.000）; The incidence of amniotic fluid， premature infants and fetal distress in the study group were 2.22%， 2.22%， and 0.00%， respectively， which were 17.78%， 17.78%， and 13.33% lower than the control group （χ2=4.444， 4.444， 4.464， P=0.035， 0.035， 0.034）. Conclusion The combination of ursodeoxycholic acid and S-adenosylmethionine in the treatment of severe intrahepatic cholestasis can alleviate the symptoms and reduce the adverse outcomes of perinatal children.

[Key words] Severe intrahepatic cholestasis of gestation; Ursodeoxycholic acid; S-adenosylmethionine

妊娠期肝内胆汁淤积症属于临床常见妊娠并发症，多发于妊娠中晚期，若不及时干预，可增加胎儿宫内窘迫、羊水粪染等不良妊娠结局发生风险[1]。临床尚未具体明确该病病因，分析与遗传、环境、妊娠期雌激素水平升高等因素有关[2]。目前，该病临床治疗仍以药物为主，常见的有熊去氧胆酸、S-腺苷蛋氨酸。相关研究发现，轻度妊娠期肝内胆汁淤积症治疗中单纯应用熊去氧胆酸或S-腺苷蛋氨酸可获得理想效果，但重度患者经单纯用药效果仍不理想[3]。该次研究2015年7月—2018年7月在该院45例重度妊娠期肝内胆汁淤积症患者治疗中联用熊去氧胆酸与S-腺苷蛋氨酸，获得预期效果，报道如下。

1  资料与方法

1.1  一般资料

经医院伦理委员会审核批准后，方便抽样法选取该院90例重度妊娠期肝内胆汁淤积症患者，患者或家属均自愿签署知情同意书。根据治疗方法分组：研究组（45例）年龄23～39岁，平均（31.63±2.06）岁;瘙痒出现时孕周28～36周，平均（32.05±1.96）周;孕次1～3次，平均（1.96±0.63）次。对照组（45例）年龄24～38岁，平均（31.56±2.10）岁;瘙痒出现时孕周27～36周，平均（32.02±1.89）周;孕次1～3次，平均（1.91±0.56）次。两组临床资料保持同质性（P>0.05）。

1.2  诊断标准

依据《妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南（2015）》[4]中标准判断：妊娠期伴皮肤瘙痒症状;存在轻度黄疸;血总胆汁酸（TBA）≥10 μmol/L;分娩后皮肤瘙痒症状减退，肝功能恢复正常。

重度妊娠期肝内胆汁淤积症除上述标准外，还需符合以下任一项：①TBA≥40 μmol/L;②谷丙转氨酶（ALT）≥250 U/L，谷草转氨酶（AST）≥250 U/L;③总胆红素（TBIL）≥21 μmol/L。

1.3  纳入、排除标准

纳入标准：①符合上述诊断标准;②药物耐受性良好;③认知功能正常。排除标准：①合并严重心脑血管疾病;②合并严重肝、肾、肺脏器疾病;③合并皮肤过敏、上消化道出血等疾病;④合并严重精神疾病、认知障碍;⑤对所用药物过敏。

1.4  方法

两组均给予止痒、护肝、降酶、能量合剂（三磷腺苷40 mg、辅酶A 100 U、维生素C 2 g）溶入5%葡萄糖注射液500 mL静滴等常规治疗。在此基础上，对照组以0.25 g/次熊去氧胆酸片（规格：0.25 g，批准文号：国药准字H20123209）口服，2次/d。研究组则在对照组基础上，以1 g/次S-腺苷蛋氨酸（A，规格：0.5 g×5支，注册证号：国药准字J20150070）溶入5%葡萄糖溶液250 mL，静脉滴注，1次/d。两组均治疗到分娩为止。

1.5  观察指标

①比较两组治疗前后瘙痒症状积分：0分为正常;1分为偶尔出现瘙痒，且程度轻微;2分为出现间断性瘙痒，但无症状波动;3分为出现间断性瘙痒，且伴症状波动;4分为存在持续性瘙痒，影响日常生活[5]。②比较两组治疗前后肝脏生化指标变化，包括TBA、TBIL、ALT、AST。步骤：抽取5 mL清晨空腹静脉血，2 000 r/min离心，持续10 min。TBA检测法为酶联免疫吸附法，采用四川迈克生物科技有限公司试剂盒。ALT、AST检测法为比色法，TBIL检测法为钒酸盐氧化法，其中，TBA、TBIL、ALT、AST正常范围分别为0～10 μmol/L、3.4～20.5 μmol/L、0～40 U/L、0～40 U/L。③比较两组围产儿不良结局，包括羊水粪污、早产儿、胎儿窘迫等。

1.6  统计方法

数据以SPSS 20.0统计学软件分析。计数资料以%表示，用χ2检验对比。计量资料以（x±s）表示，以t检验对比。P<0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1  瘙痒症状积分比较

治疗后，两组瘙痒症状评分均低于该组治疗前，且组间研究组低于对照组（P<0.05）。见表1。

2.2  肝脏生化指标比较

治疗后，两组TBA、TBIL、ALT、AST水平均低于本组治疗前，且组间研究组低于对照组（P<0.05）。见表2。

2.3  围产儿不良结局发生情况

两组均未出现围产儿死亡等严重不良结局。研究组羊水粪污、早产儿、胎儿窘迫发生率分别为2.22%（1/45）、2.22%（1/45）、0.00%（0/45），明显低于对照组的17.78%（8/45）、17.78%（8/45）、13.33%（6/45），差异有统计学意义（χ2=4.444、4.444、4.464，P=0.035、0.035、0.034）。

3  讨论

妊娠期肝内胆汁淤积症是威胁母婴健康、导致围产儿死亡的一个重要因素。具体来说，该病主要病理改变为胆汁淤积于肝内小叶中央毛细血管，TBA分泌量增加，且释放入血，血液中胆酸浓度升高，并于胎盘绒毛间隙沉积，可对胎盘血流灌注造成破坏，影响宫内胎儿氧供，严重者甚至导致胎儿因缺氧胎死宫内。该病有轻度、重度之分，且隨病情严重程度不同，患者治疗、转归等存在差异。杨海艳等[6]在对187例妊娠期肝内胆汁淤积症患者进行研究时，发现相较于轻度组，重度组Ⅲ度羊水污染、早产等不良妊娠结局发生风险更高，且TBA每增高10 μmol/L，胎膜早破、羊水污染、胎儿窘迫等不良事件发生风险增高。多数轻度妊娠期肝内胆汁淤积症患者可经胎儿监护、护肝降酶等对症治疗后症状改善，但重度患者单纯经对症治疗效果仍不理想，需经有效药物控制胆酸生成，促进胆酸排泄，改善肝功能，降低围产儿不良结局发生风险。

当前，临床多推荐采用熊去氧胆酸治疗妊娠期肝内胆汁淤积症，其为亲水性二羟胆酸，护肝作用显著。熊去氧胆酸可促使疏水性胆汁酸细胞毒性降低，对肝细胞进行保护，且能防止出现氧化自由基损伤。该药还可拮抗TBA诱导的细胞凋亡，促使线粒体膜转运通透性降低，调节其自动转运功能，保护肝细胞。熊去氧胆酸还能增强肝胆管分泌功能，改善肝细胞膜上转运器转运及携带功能。研究发现，熊去氧胆酸还可对孕激素硫化代谢合成进行抑制，减轻肝脏应激性损伤，促进肝功能指标（TBIL、ALT、AST等）代谢[7]。但部分重度妊娠期肝内胆汁淤积症患者单纯经熊去氧胆酸治疗效果仍不理想，故临床多推荐联合用药。S-腺苷蛋氨酸属于三磷腺苷与蛋氨酸合成化合物，可对膜磷脂合成进行刺激，稳定肝细胞结构及功能，且能对肝细胞膜上Na+-K+-ATP酶活性进行调节，减轻因机体雌激素浓度异常增高给胆汁成分造成的影响，达到促进胆汁排泄目的[8]。此外，S-腺苷蛋氨酸还能经由促进肝细胞膜磷脂甲基化，调节膜流动性，影响硫化产物合成，强化肝脏解毒功能。而一旦机体出现S-腺苷蛋氨酸含量不足现象，会影响质膜磷脂甲基化，致使膜流动性降低，Na+-K+-ATP酶活性下降，导致肝细胞内出现大量胆汁沉积，影响肝脏解毒功能，引发肝细胞损害，而及时补充外源性S-腺苷蛋氨酸，可保护肝脏，缓解症状。该研究调查发现，研究组治疗后瘙痒症状积分（0.62±0.11）分，较对照组（1.15±0.21）分更低，提示研究组症状控制效果更为理想。樊阳阳等[9]对在100例妊娠期肝内胆汁淤积症患者进行研究时，发现S-腺苷蛋氨酸联合熊去氧胆酸组治疗后瘙痒症状积分（0.37±0.17）分，较单纯熊去氧胆酸组的（2.10±0.93）分更低，与该次研究结果相符，但该研究联合组评分相对较低，分析可能与所选病例数、病情复杂程度等因素有关。此外，研究组治疗后肝脏生化指标（TBA、TBIL、ALT、AST）下降幅度更大，提示治疗中联用熊去氧胆酸、S-腺苷蛋氨酸可增强疗效，缓解症状，改善肝脏功能。分析是因治疗中联用上述两种药物，可自不同机制发挥协同作用，有效降低血中胆酸、转氨酶含量，促进TBIL、ALT、AST等肝脏生化指标代谢，改善瘙痒症状。众所周知，减少围产儿不良结局是重度妊娠期肝内胆汁淤积症患者治疗关键。该次研究治疗后，研究组羊水粪污、早产儿、胎儿窘迫发生率分别为2.22%、2.22%、0.00%，对照组则为17.78%、17.78%、13.33%，差异显著，且两组均未出现围产儿死亡等不良事件，提示熊去氧胆酸、S-腺苷蛋氨酸联合应用可更好改善围产儿结局。分析是因为，上述两种药物联合应用时一方面能经由熊去氧胆酸发挥促胎儿肝胆系统成熟作用，另一方面还能通过补充外源性S-腺苷蛋氨酸，增强肝脏保护作用，改善症状，从而减少羊水粪污等不良结局的发生。

综上所述，重度妊娠期肝内胆汁淤积症治疗中联用熊去氧胆酸、S-腺苷蛋氨酸的效果更为理想，需引起高度关注。

[参考文献]

[1]  孙彩萍， 张珂， 王倩，等. 妊娠期肝内胆汁淤积症发病危险因素及其对妊娠结局的影响分析[J].中华全科医学， 2017， 15（7）：1130-1132.

[2]  蔡艾杞， 刘路遥， 张应凤，等. 妊娠期肝内胆汁淤积症的研究进展[J]. 现代妇产科进展， 2016， 25（11）：871-873.

[3]  王晓丽，王耸.S-腺苷蛋氨酸联合熊去氧胆酸治疗妊娠期肝内胆汁淤积症的临床疗效[J].临床合理用药杂志，2016，9（24）：77-78.

[4]  贺晶， 杨慧霞， 段涛，等. 妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南（2015）[J]. 中华妇产科杂志， 2015， 31（7）：481-485.

[5]  石群英.熊去氧胆酸联合腺苷蛋氨酸治疗妊娠期肝内胆汁淤积症70例总结[J].深圳中西医结合杂志，2017，27（7）：35-36.

[6]  杨海艳，胡敏，陈江鸿.妊娠期肝内胆汁淤积症孕妇的母儿结局及其影响因素分析[J].中华妇产科杂志，2016，51（7）：535-537.

[7]  魏琴，徐志红，覃光兰，等.熊去氧胆酸联合S-腺苷蛋氨酸治疗妊娠期肝内胆汁淤积症的价值研究[J].中华全科医学，2016，14（4）：607-608，675.

[8]  朱轶庆，杨婷，李红，等.腺苷蛋氨酸联合熊去氧胆酸对重度妊娠期肝内胆汁淤積症胎盘血管内皮生长因子及妊娠结局的影响[J].中国妇幼保健，2017，32（21）：5274-5276.

[9]  樊阳阳，张京京，王影.S-腺苷蛋氨酸联合熊去氧胆酸治疗妊娠期肝内胆汁淤积症的临床疗效及对肝功能、炎症因子的影响[J].药物评价研究，2018，41（2）：267-271.

（收稿日期：2019-04-27）