类风湿关节炎寒热症候患者临床特征分析

陈光耀 ，李 杰 ，周 丽 ，张丽宁 ，徐 愿 ，罗 静 ，陶庆文 ⋆

（1.北京中医药大学，北京 100029；2.中日友好医院 中医风湿病科，免疫炎性疾病北京市重点实验室，北京 100029）

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以对称性累及小关节为主，以关节肿胀、疼痛、晨僵为主要表现的慢性自身免疫性疾病[1]。RA的病理表现主要为滑膜炎和血管翳的形成，进一步发展可导致软骨及软骨下骨的侵蚀，未经控制的RA往往最终会导致关节的强直与畸形[2]。中医药在治疗RA过程中具有多途径、多层次、多靶点的特点，在整体调节的同时能够针对性的改善某些症状，在提高临床疗效的同时，还能够降低使用西药带来的毒副作用[4]。辨证是RA中医诊疗的核心，中日友好医院全国名老中医阎小萍教授认为八纲辨证中的寒热辨证在风湿病的症候分类中起到提纲挈领的作用，提倡“寒热为纲”，将RA分为寒证与热证进行临床辨证。本团队前期在“寒热为纲”的辨证指导下研究发现，RA患者腕关节超声滑膜炎、超声下血流信号及骨侵蚀阳性率热证明显高于寒证患者，维生素D水平热证组低于寒证组，提示寒证与热证有各自的临床特征[5～7]。

本研究拟通过年龄、病程、RA相关抗体、炎性指标、28关节疾病活动度（disease activity score in 28 joints，DAS28）、28 关节肌肉骨骼超声下表现，探究RA患者寒热证候下的临床特征。

1 对象与方法

1.1 研究对象

纳入2017年4月～2018年4月就诊于中日友好医院中医风湿病科住院及门诊患者120例。纳入标准：①符合美国风湿病学会（ACR）/欧洲抗风湿病联盟（EULAR）2009年修订的RA诊断标准。②年龄18～75周岁。③无严重的畸形或关节功能丧失。排除标准：①合并系统性红斑狼疮、银屑病关节炎等其他严重的风湿性疾病。②合并其他重要脏器疾病。③关节外伤或关节置换患者。④妊娠期或哺乳期妇女。该研究经过中日友好医院伦理委员会批准（编号：2017-7），所有患者均签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 诊断及分组

①RA诊断标准：符合美国风湿病学会（ACR）及欧洲抗风湿病联盟（EULAR）2009年修订的RA诊断标准[9]。②RA中医寒证与热证诊断标准：参照《中药新药临床研究指导原则》，结合文献拟定。

RA寒证主要症状：关节沉重冷痛，触之发凉；次要症状：关节受凉、夜间疼痛加重，得温痛减，舌色淡暗，舌苔白腻，脉沉紧或弦缓。

RA热证主要症状：关节红肿热痛，触之发热；次要症状：关节皮色红肿，口渴不欲饮，烦躁不安，舌色红，舌苔黄腻，脉滑数[8]。患者入组后由2名临床工作15年以上的主任医师依据上述诊断标准对患者进行辨证，如以上2名主任医师意见不统一，则寻求第3名主任医师进行评判。

1.2.2 获取临床资料

入组后收集患者血沉、C-反应蛋白、类风湿因子（RF）、抗CCP抗体等临床数据，并由1名主治及以上医师进行体格检查及问诊，获得28关节压痛数目（TJC28）、28 关节肿胀数目（SJC28）及患者自我评估（GH），并基于收集得到CRP依据公式完成DAS28的评估，DAS28＜2.60为病情缓解，2.60～3.20 为低疾病活动度，3.21～5.10 为中等疾病活动度，＞5.10为高疾病活动度[9]。

由经过专业培训、并有5年以上从业经历的风湿科医生依据 《风湿性疾病的肌肉骨骼超声——标准化操作及应用》按照标准体位对掌指关节、近端指间关节、腕关节、肘关节、肩关节、膝关节28关节进行检查，记录其滑膜炎、多普勒血流信号（PD）、骨侵蚀指标。其中滑膜炎定义为：关节腔内异常低回声，不可移动，难以压缩。骨侵蚀的定义：2个垂直平面的关节腔的骨皮质不连续，在超声探查得到可疑骨侵蚀时，将探头旋转90°，并从另一垂直平面确定骨侵蚀的存在[10]。

1.3 统计学方法

采用SPSS20.0统计软件包进行分析。使用Mann-Whitney U检验2组间DAS28各等级间是否有差异。计量资料进行Shapiro-Wilk正态分布检验，正态分布数据以x±s描述，用独立样本t检验；非正态分布数据，用四分位数 M（P25，P75）进行描述，采用非参数检验比较差异。

2 结果

2.1 热证组与寒证组DAS28等级对比

表1 寒证组与热证组DAS28各阶段疾病活动度人数

表1示，热证组与寒证组DAS28等级具有显著性差异（P＜0.01）。

2.2 热证组与寒证组临床因素对比

表2示，热证组与寒证组相比较：年龄、病程差异无统计学意义（均P＞0.05）；28关节肿胀关节数增多、压痛数增多、超声下28关节滑膜炎数增多、PD 数增多具有统计学差异（P＜0.01）；Ln（RF+1）升高具有统计学差异（P＜0.05）；Ln（CCP+1）不具有统计学差异（P＞0.05）；患者自我评估增加、红细胞沉降率升高、C反应蛋白升高、DAS28升高，均具有统计学差异（均P＜0.01）。

表2 寒证组与热证组临床因素对比M（P25，P75）或（±s）

表2 寒证组与热证组临床因素对比M（P25，P75）或（±s）

注：与热证组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。

临床因素 热证组（n=67）寒证组（n=53）年龄（岁）59（45.5，65）51（43，63）病程（月）72（36，144）72（42，138）28关节肿胀数 2（1，4.5）1（0，2）**28关节压痛数 6（4，9）2（1，3）**28关节超声下滑膜炎数 6（4，11）4（2，6）**28关节超声下PD数 1（0，2）1（0，1）*28关节骨侵蚀数 3（0，6）2（0，5）Ln（RF+1）（IU/ml）4.98（3.20，6.31）3.92（0，5.18）*Ln（CCP+1）（U/ml）6.18（3.80，7.07）5.872（3.28，7.18）患者自我评估（mm）50（50，70）40（30，45）**红细胞沉降率（mm/h）50（22，82.5）22（11.5，40）**C 反应蛋白（mg/dL）1.53（0.78，5.26）1.04（0.34，2.105）*DAS28 4.00±0.79 2.69±0.79**

3 讨论

RA被认为与虚、寒、湿、热、瘀、痰等证候因素密切相关，同时基于这些证候因素形成了诸多的中医辨证方法，目前尚未形成统一的意见[11]。其中寒热辨证作为八纲辨证的重要组成部分，是对阴阳两大总纲的直接反映，直接贯穿RA的疾病当中。《景岳全书》有对痹症以寒热为纲的认识：“然痹本阴邪，故惟寒者多而热者少，此则不可不察”。阎小萍教授通过文献回顾及中医证候频数分析，认为寒热证候在RA中起到了纲领性的作用，始终贯穿于RA的病程之中[12]。进而提倡以“寒热为纲”统领RA的辨证，可以做到提纲挈领、执简驭繁，有利于临床的推广及科学研究。

既往研究表明，“寒”、“热”证候具有其特定的临床特征、对相关治疗的反应及生物学基础。余娜等[13]人研究表明，热证患者咳嗽、咳痰症状发生率，发生间质性肺病的概率及 DAS28、ESR、CRP、抗CCP抗体等临床指标均高于寒证患者。多项临床随机对照实验研究证明，基于“寒热为纲”进行辨证指导RA的治疗，临床疗效确切[14；15]。不同的寒热证型对于治疗方案的选择以及对治疗的应答也存在差异，采用甲氨蝶呤联合柳氮磺吡啶治疗RA时寒证组1年的改善率为51.67%，2年后为88.52%，显著高于热证组的29.09%和57.4%[16]。吕诚等[17]通过采集外周血CD+4 T细胞并使用基因芯片技术进行研究发现，RA寒证与热证患者具有基因表达的差异。胡钢锋[18]研究表明，膝关节液的代谢组数据能准确区分RA的寒证与热证患者。以上研究提示寒热辨证在临床诊疗中具有较为重要的意义，同时客观临床指标能够为寒热辨证提供依据。

本研究通过对寒证与热证RA患者的临床资料进行收集发现，热证组 DAS28、ESR、CRP、RF等多种反应疾病活动度指标明显升高，提示热证患者处于较高的疾病活动度状态。RA患者多具有多关节损害特征，评估单个关节无法完全反映出个体超声特点。本研究采用28关节肌肉骨骼超声评估RA患者病理改变，能够更加精确地反映了RA患者整体超声特点。研究表明28关节超声下滑膜炎数及28关节超声下PD数热证组均明显高于寒证组，但骨侵蚀数目2组间差异无统计学意义，提示28关节超声下滑膜炎数及28关节超声下PD数可能是寒热证候差异的特征性表现之一。

本研究具有一定的局限性，仅初步对RA患者寒热症候间的临床特征及28关节超声下表现进行了比较分析。在未来的研究中应进一步扩大样本量，纳入更多的临床因素，并使用逻辑回归等统计学方法进行探究，从而确定影响寒热证候的关键性因素。