神经妥乐平联合普瑞巴林治疗血液透析患者带状疱疹后遗神经痛的临床研究*

熊 艳，徐艳梅，许传文

(湖北省武汉市第四医院/华中科技大学同济医学院附属普爱医院肾内科 430000)

带状疱疹是水痘-带状疱疹病毒引起的侵犯皮肤和神经的急性病毒性皮肤病[1],其主要并发症是后遗神经痛。尿毒症患者普遍因贫血、营养不良、微炎症状态、维生素和微量元素缺乏及长期透析致其自身免疫力低下，容易并发带状疱疹，且疼痛剧烈，病情复杂，治疗困难，给患者身体及心理带来巨大的痛苦。本研究观察神经妥乐平联合普瑞巴林对维持性血液透析的患者继发带状疱疹及后遗神经痛的临床效果及安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2014年3月至2018年8月本院行维持性血液透析治疗且合并带状疱疹后遗神经痛的38例患者为研究对象，发病时均未应用免疫抑制剂。所有患者均具有带状疱疹典型的临床表现，且发病后经过各种药物治疗后皮疹消退但疼痛症状持续1个月以上，疼痛视觉模拟评分(visual analogue scale，VAS)>5分。本研究方案经医院医学伦理委员会审核批准,患者或其家属均知情同意并签署知情同意书。

1.2方法

1.2.1分组和给药 采用平行、随机、单盲对照原则，采用随机数字表法将患者按就诊顺序分为两组。所有患者均采用德国费森尤思透析机及一次性高通量透析器，每周透析12 h，所有患者均应用促红细胞生成素改善贫血、控制血压、控制营养不良及带状疱疹的一般治疗。在此基础上根据患者治疗情况分为对照组(n=18)和治疗组(n=20)。对照组采用普瑞巴林胶囊(乐瑞卡)，起始75 mg/d，分2次服用，1周后150 mg/d，分2次服用，治疗2周后仍未缓解者，加量至300 mg/d，分2次服用维持应用。治疗组在对照组用药的基础上应用神经妥乐平注射液10.8 Uu/d，注射2周，2周后改为神经妥乐平口服,每次4.0 NU，每天2次，疗程6周，共治疗8周。治疗期间保证所有患者尿素清除指数(Kt/V)>1.3。

1.2.2疗效标准

1.2.2.1VAS 采用VAS判断疼痛程度。VAS标准：0分，无疼痛症状；1～3分，轻度疼痛，不影响日常活动；4～6分，中度疼痛，发作时影响日常休息；7～10分，重度疼痛，发作时必需卧床。

1.2.2.2临床疗效评估 (1)痊愈：疼痛消失，局部无麻木、痒、蚁行感等异常感觉，VAS为0分；(2)显效：疼痛基本消失，不需另服止痛药，但局部偶有轻微隐痛、麻木、痒、蚁行感，VAS较治疗前降低大于或等于80%；(3)有效：疼痛较前减轻，偶尔需服用止痛药，VAS较治疗前降低20%～<80%；(4)无效：疼痛未减轻，VAS较治疗前降低小于20%。治疗总有效率=治愈率+显效率+有效率。

1.2.2.3汉密尔顿抑郁量表(Hamilton depression scale,HAMD)评分 通过HAMD对患者进行问卷调查，其中总分小于8分为正常，8～20分为可能有抑郁症，>20～35分确诊为抑郁症，>35分为严重抑郁症。

1.2.2.4匹兹堡睡眠质量指数(pittsburgh sleep quality index,PSQI)评分 睡眠质量采用PSQI评分，包括睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、睡眠效率、睡眠障碍、催眠药物及日间功能，分值0～21分，分值越高提示睡眠质量越差。

1.2.2.5安全性评价 记录患者不良反应(包括头晕、口干、嗜睡、过敏、胃肠道等)发生例数，计算不良反应发生率。

2 结果

2.1两组患者一般资料比较 治疗前两组患者的性别、透析龄、BMI、清蛋白(ALB)、血红蛋白(HGB)、Kt/V、血肌酐(Scr)、C反应蛋白(CRP)比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组患者一般资料比较

2.2两组患者临床疗效比较 治疗组患者总有效率高于对照组，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者临床疗效比较

2.3治疗前后VAS及HAMD评分比较 治疗前两组患者VAS、HAMD评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。两组患者治疗后各时间点VAS、HAMD评分均较治疗前显著降低，且两组组间比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

2.4两组患者治疗前后PSQI评分比较 两组患者治疗前与治疗后各时间点比较，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗组患者PSQI评分较对照组降低明显，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

2.5两组患者治疗前后不良反应比较 对照组患者不良反应发生率为5.56%，治疗组为5.00%，组间比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表5。

表3 两组患者治疗前后VAS、HADM评分比较分)

表4 两组患者治疗前后PQSI评分比较分)

a:P<0.05，与治疗前比较；b：P<0.05，与对照组比较

表5 两组患者治疗前后不良反应比较

3 讨论

带状疱疹后遗神经痛是水痘-带状疱疹病毒激发免疫和(或)炎性反应持续损伤周围和(或)中枢神经元所致慢性复杂性神经病理性疼痛，定义为带状疱疹皮损痊愈后疼痛持续大于4周。带状疱疹后遗神经痛危险因素包括女性、高龄、前驱症状重、急性期皮疹和疼痛重、免疫力低下等[2]。尿毒症透析患者普遍存在免疫功能低下、高血压、贫血、营养不良、毒素蓄积、维生素及微量元素缺乏等情况，使带状疱疹的发病率比健康人群明显增加[3]。同时患者本身由于经济及生理多重因素的折磨，抑郁倾向及睡眠障碍远远高于普通人群[4]，导致这类患者的临床治疗效果及预后均较差，且带状疱疹后遗神经痛的发病率远高于普通人群。有研究曾对照肾脏病及非肾脏病并发带状疱疹病例，发现肾脏病并发带状疱疹的患者皮疹结痂较晚，后遗神经痛发病率高，病程周期长，住院时间明显延长[5]。虽有研究显示早期应用抗病毒药物可以加快水疱愈合、减轻疼痛强度，从而有助于预防后遗神经痛[6]。但荟萃分析显示抗病毒药无法降低患者后遗神经痛发病率，且由于其特殊的药物代谢特点，抗病毒药物蓄积导致的不良反应如脑病的发生使其应用受到一定的限制[7]。

带状疱疹后遗神经痛临床治疗的目的是有效控制疼痛和促进神经损伤的修复，但临床上还没有一种药物能够有效地控制患者剧烈的神经性疼痛，因此个体化综合治疗方式的探讨能及时有效地缓解疼痛、最大限度地减轻患者的并发症。血液透析患者的机体神经修复、药物代谢亦不同于其他人群，使其治疗相对复杂，难度增加。目前带状疱疹后遗神经痛的一线药物主要是抗抑郁及阿片类药物[8]，这类药物因有尿潴留、直立性低血压、心脏传导阻滞、恶心呕吐、便秘及潜在成瘾性等不良反应，且易与血清蛋白结合而不易被透析清除，在透析患者中的应用受到限制[9]。普瑞巴林是一种新型γ-氨基丁酸(GABA)结构类似物，目前作为带状疱疹后遗神经痛的一线用药，药代动力学研究显示，普瑞巴林口服进入人体后达到血药峰浓度仅需1 h，无清蛋白结合特性，口服生物利用度超过90%，对尿毒症血液透析患者安全性良好[10]，可在一定程度上缓解疼痛，但单药应用的差异性较大，对部分血液透析患者治疗效果不理想。因此，对于尿毒症血液透析患者后遗神经痛的个体化治疗应注意多种药物的联合应用，同时要注意药物的代谢特点，慎重选择药物并调节其剂量，警惕蓄积中毒及不良反应的发生。

神经妥乐平是家兔接种牛免疫病毒疫苗后从其炎症皮肤中提取出的小分子生物活性物质，有抗变态反应及镇痛的作用，其次还具有修复神经和营养神经的作用，可激活患者抑制神经疼痛的系统，还能调节患者免疫神经功能、改善患者烧灼、麻木及皮肤刺痒等神经症状[11]，对后遗神经痛的患者有确切疗效。而在血液透析患者中，有研究证实其在透析合并慢性疼痛、不宁腿综合征等治疗有效，且安全性高[12-13]。

本研究显示单药及联合用药治疗带状疱疹后遗神经痛均有效，能够有效降低患者VAS，缓解患者的疼痛症状，且笔者观察发现联合用药治疗有效率明显优于单纯普瑞巴林治疗，提示神经妥乐平联合普瑞巴林在减轻疼痛程度、提高近期疗效方面优势明显。治疗组患者治疗后HDMA评分和PSQI评分均显著优于对照组及治疗前，证实神经妥乐平联合普瑞巴林治疗有助于患者缩短入睡时间，提高睡眠质量和日常生活质量，改善患者的抑郁焦虑状态和总体生活质量。有文献对5 882例患者应用神经妥乐平注射剂进行报道,不良反应发生85例(1.4%),不良反应发生后无需特殊处理可自行恢复[14]。

综上所述，本研究显示神经妥乐平联合普瑞巴林安全性符合临床治疗需要，也可以部分缓解血液透析患者的慢性疼痛及抑郁，对于血液透析合并带状疱疹后遗神经痛的患者治疗有效安全。但因样本量不足、随访时间短、单中心限制，所得结论还需进一步大规模临床随机对照试验的确证。