阿托伐他汀联合依折麦布对急性ST段抬高型心肌梗死患者Lp-PLA2和心功能的影响

庄建芬,陈小丽,王 毅,邰晨辉

(南通大学第二附属医院心血管内科，江苏南通 226001)

急性ST段抬高型心肌梗死(ST segmentelevate myocardial infarction，STEMI)是临床常见的心血管危重急症，早期开放病变血管、恢复心肌灌注、挽救濒死细胞可最大程度改善预后，大量临床试验表明直接经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)是STEMI的首选再灌注治疗措施[1]。研究显示低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平与冠状动脉事件高度相关，无论患者LDL-C基线水平如何，强化降脂治疗能够获取更大的临床效益[2]，每降低0.39 g/L,主要心血管事件减少24%[3]，近期有指南推荐急性心肌梗死(AMI)患者强化调脂治疗[4]，临床上由于大剂量他汀带来的肝功能受损、肌溶解等严重不良反应使其应用受限。依折麦布作为目前唯一的肠道胆固醇吸收抑制剂，其与他汀类药物联合使用可进一步调节血脂，但目前关于这两种药物联合使用是否会影响他汀调脂之外的多效作用少有报道。本研究旨在观察围术期使用阿托伐他汀联合依折麦布治疗对AMI患者在斑块稳定性和心功能方面的有效性和相关安全性，现报道如下。

1 资料和方法

1.1一般资料 选取本院心内科2017年1-10月因STEMI行急诊PCI的140例患者。纳入标准：(1)首次发病；(2)符合中华医学会《急性ST段抬高心肌梗死诊断和治疗指南》[5]诊断标准。排除标准：(1)近1个月内服用调脂药物或具抗炎抗氧化作用的药物；(2)合并肝肾功能障碍、感染性或风湿免疫性疾病、恶性肿瘤；(3)既往有心功能不全表现的相关心脏病史。将入选患者分为3组，标准组46例、联合组47例、强化组47例。治疗前3组患者一般情况比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1治疗方法 所有患者术前顿服阿司匹林300 mg和氯吡格雷600 mg。标准组术前顿服阿托伐他汀20 mg，联合组术前加服阿托伐他汀20 mg、依折麦布10 mg，强化组术前加服阿托伐他汀40 mg，后行急诊PCI治疗，术后均按照相关指南进行规范的抗血小板、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、β受体阻滞剂等治疗，标准组术后继续阿托伐他汀20 mg/d，联合组术后继续阿托伐他汀20 mg/d、依折麦布10 mg/d，强化组术后继续阿托伐他汀40 mg/d。其中阿托伐他汀(立普妥)为辉瑞制药有限公司生产，依折麦布(益适纯)为美国默沙东公司生产。

1.2.2检测指标 所有患者分别于治疗前、PCI术后第7天和1个月采集外周静脉血5 mL，37 ℃条件下静置后取上清液，3 000 r/min离心10 min，分离血清，-80 ℃保存备检。应用全自动生化分析仪检测脑利钠肽前体(NT-proBNP)等，采用ELISA法检测血清脂蛋白相关性磷脂酶A2(Lp-PLA2)水平，所有操作步骤严格按照试剂盒中说明书进行。

表1 3组患者治疗前后Lp-PLA2和心功能比较

a：P<0.05，与术前比较；b：P<0.05，与术后第7天比较；c：P<0.05，与标准组比较；d：P<0.05，与联合组比较

PCI术后第7天和1个月分别行超声心动图检查，检测患者左心室舒张末期内径(left ventricular end diastolic diameter，LVEDD)，计算左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)，心脏超声仪为美国飞利浦公司生产的iE33。

2 结果

2.1各组患者PCI治疗前后Lp-PLA2和NT-proBNP水平变化 PCI术后第7天3组患者Lp-PLA2、NT-proBNP水平均较术前升高，且标准组高于联合组，联合组高于强化组(P<0.05)；术后1个月3组Lp-PLA2、NT-proBNP水平较术前均降低，且标准组高于联合组和强化组(P<0.05)，联合组高于强化组，但差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

2.2各组患者PCI治疗术后LVEDD和LVEF变化 PCI术后第7天3组患者LVEDD和LVEF比较，差异无统计学意义(P>0.05)；与术后第7天比较，术后1个月3组患者LVEDD降低，LVEF升高，联合组和强化组比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

2.3安全性评价 术后第7天和1个月，3组共5例(标准组1例、联合组1例、强化组3例)患者出现肝酶升高大于正常值3倍以上，但无横纹肌溶解、肌痛等不良情况发生。

3 讨论

研究表明，与狭窄程度比较，冠状动脉粥样硬化斑块的稳定性更为重要[6]。不稳定斑块多具有大脂质池、薄纤维帽、易破裂出血、炎性细胞聚集等特点[7]，血管内超声(IVUS)作为目前评估斑块稳定性的金标准[8]，由于具有有创性、操作复杂、费用较高等原因，一定程度限制了其在临床上的使用。Lp-PLA2又称为血小板激活因子乙酰水解酶，主要由成熟的巨噬细胞或淋巴细胞分泌[9]，在循环中能催化氧化型低密度脂蛋白水解，最终生成氧化型游离脂肪酸和溶血磷脂，促使多种炎性因子的表达，从而损伤动脉内膜，诱导不稳定斑块形成[10]。越来越多研究显示，Lp-PLA2在不稳定斑块和破裂斑块中表达增多，是反映斑块稳定性的心血管特异性炎症标志物[11-12]。

阿托伐他汀通过抑制3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG CoA)还原酶降低内源性胆固醇的合成，同时具有抑制炎性反应、改善血管内皮功能、稳定斑块等功能。依折麦布作为一种新型的胆固醇吸收抑制剂，通过抑制肠道和肝脏吸收胆固醇发挥降血脂作用，本研究显示与急诊PCI术前比较，术后第7天3组患者血清Lp-PLA2及NT-proBNP水平均升高，且标准组高于联合组，联合组高于强化组；术后1个月，3组患者血清Lp-PLA2及NT-proBNP水平较术后第7天均降低，且标准组高于联合组和强化组，联合组与强化组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。术后1个月3组患者LVEF升高、LVEDD降低，且联合组和强化组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。提示围术期阿托伐他汀联合依折麦布与阿托伐他汀强化治疗均能有效降低急诊PCI患者血清Lp-PLA2和NT-proBNP水平，由此推断：依折麦布也可能存在调脂以外的多效作用，在稳定急性期斑块、改善急诊PCI术后心功能方面，依折麦布联合阿托伐他汀与阿托伐他汀强化治疗具有相同作用。TROCHA等[13]在小鼠缺血再灌注损伤研究中发现依折麦布具有抗氧化应激作用。HABARA等[14]研究显示依折麦布与他汀的联合用药组较他汀单药组更能增加易损斑块纤维帽的厚度，从而达到稳定斑块的作用。本研究中患者血清Lp-PLA2水平在术后第7天均较术前升高，但术后1个月复查时皆下降，其原因可能是PCI术后引起的血管短暂性闭塞和急性微血管损伤[15]，导致血清Lp-PLA2水平暂时性升高，但随着时间的推移逐渐下降。其中NT-proBNP水平一过性增高考虑位于梗死与非梗死交界区及梗死区存活的缺血损伤心肌细胞合成、释放NT-proBNP增加所致。

本研究随访至术后1个月，结果显示3组患者均未出现横纹肌溶解、肌痛等严重不良反应。对于肝功能受损，10 mg依折麦布联合常规剂量阿托伐他汀与阿托伐他汀单药治疗均比双倍剂量阿托伐他汀明显减少。O′KEEFE等[16]研究显示依折麦布联合他汀治疗可协同增效，降低LDL-C幅度达50%以上，且联合用药的安全性和耐受性与他汀类药物单药治疗相当。故在临床工作中，对于他汀单药治疗胆固醇水平无法达标或无法耐受较大剂量他汀类药物的患者，联合调脂治疗可成为新的治疗方案。

由于本研究样本量较少、随访时间较短，研究结果有待大样本量及更长时间的随访进一步证实。