高剂量辅酶Q10改善扩张型心肌病心室重构的临床研究

扩张型心肌病心室重构明显，病人生存率较低，临床上常规治疗作用有限。近年来，心肌能量代谢治疗由于能改善心肌细胞能量代谢及机械做功，逐渐成为一种新的治疗手段。这一治疗策略有别于改善血流动力学及阻断神经内分泌因子的病理机制[1-2]。辅酶Q10是机体最重要的辅酶之一，是组成呼吸链及合成能量物质ATP的必要组成成分，可以作为细胞代谢与呼吸的激活剂，具有能量补充剂的重要作用，广泛用于心力衰竭治疗[3]。但扩张型心肌病能量代谢严重不足，常规治疗可能疗效有限。推测高剂量辅酶Q10可能通过改善心肌能量代谢进而改善心室重构。为明确其效果，本研究应用高剂量辅酶Q10对扩张型心肌病病人进行治疗，观察其临床疗效及相关心室重构指标，并探讨其保护机制。

1 资料与方法

1.1 观察对象 选取2017年1月—2017年5月我院扩张型心肌病病人80例，诊断符合2016年美国心脏协会(AHA)的诊断标准[4]。排除标准：血压过低者(收缩压≤80 mmHg)(1 mmHg=0.133 kPa)；Ⅱ度以上房室传导阻滞；纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级Ⅳ级；肺源性心脏病；瓣膜病；冠心病及其他心肌病；合并严重感染性疾病；严重肝肾功能不全等。将病人分为对照组(46例)与试验组(34例)。对照组，男28例，女18例；年龄35～65(48.8±15.8)岁。试验组，男22例，女12例；年龄36～65(50.2±14.2)岁。两组年龄、性别、心功能、肝肾功能等基线资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 方法 所有病人均接受基本药物治疗，包括：利尿剂、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)阻滞剂、螺内酯、β受体阻滞剂，酌情使用正性肌力药物等治疗。试验组在病情稳定的基础上逐渐加量辅酶Q10(商品名为能气朗，美纳里尼公司，10 mg)至50 mg，每日3次。对照组仅接受基本药物治疗及辅酶Q1010 mg，每日3次。病人知情同意并签订书面知情同意书，告知其可能收益及风险。两组均治疗6个月。

1.3 观察指标

1.3．1 血液标本采集及检测 所有病人于治疗前后抽取清晨空腹静脉血8 mL，3 000 r/min离心10 min，分离血清。用双抗体夹心ELISA法测定肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白介素6(IL-6)水平，试剂盒购于R&D公司。采用放射免疫分析法检测超氧化物歧化酶(SOD)和丙二醛(MDA)水平，试剂盒购于南京建成生物工程研究所。

1.3.2 心脏超声检测 所有病人入院即接受心脏超声多普勒检测，主要指标包括左室收缩末期内径(LVESD)、左室舒张末期内径(LVEDD)、左室射血分数(LVEF)，由专人操作。6个月后再次复查。

1.3.3 血清基质金属蛋白酶测定 所有病人治疗前后均检测血清基质金属蛋白酶-2(MMP-2)、基质金属蛋白酶组织抑制物-2(TIMP-2)，试剂盒购于日本第一精细化工有限公司。

2 结 果

2.1 两组临床资料比较(见表1)

表1 两组临床资料比较

注：TC为总胆固醇；TG为三酰甘油；HDL为高密度脂蛋白；LDL为低密度脂蛋白；AST为天冬氨酸氨基转移酶；ALT为丙氨酸氨基转移酶

2.2 两组 6 min步行距离比较 治疗前，两组6 min步行距离比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组6 min步行距离均增加(P<0.05)，且试验组优于对照组(P<0.05)。详见表2。

2.3 两组LVESD、LVEDD及LVEF比较(见表3)

2.4 两组氧化应激及炎症指标比较(见表4)

2.5 两组MMP-2、TIMP-2水平比较(见表5)

组别例数时间6 min步行距离对照组46治疗前323.2±89.6治疗后466.7±175.41)试验组34治疗前316.8±96.3治疗后 556.3±206.61)2)

与本组治疗前比较，1)P<0.05；与对照组治疗后比较，2)P<0.05

组别例数时间LVESD(mm)LVEDD(mm)LVEF(%)对照组46治疗前52.2±19.765.8±22.638.6±9.21治疗后47.6±15.461.6±21.542.8±10.31)试验组 34治疗前51.6±16.166.1±20.238.8±9.43治疗后44.2±12.21)57.0±16.31)46.3±12.71)

与本组治疗前比较，1)P<0.05

组别例数时间MDA (mmol/L)SOD(U/mL)TNF-α(ng/L)IL-6(ng/L)对照组46治疗前16.8±9.473.5±37.819.2±10.4193.6±89.9治疗后11.1±7.31)128.4±61.81)11.5±6.181)135.3±74.71)试验组34治疗前17.2±7.5 71.6±36.220.3±12.3201.5±100.2治疗后7.0±4.31)2)178.3±85.61)2)6.32±4.541)2)87.8±43.71)2)

与本组治疗前比较，1)P<0.05；与对照组治疗后比较，2)P<0.05

组别 例数时间MMP-2TIMP-2对照组46治疗前1 793.2±889.352.6±23.4治疗后1 614.2±729.0 50.6±22.7试验组34治疗前1 831.8±732.653.5±23.1治疗后 907.4±442.41)2) 31.4±18.61)2)

与本组治疗前比较，1)P<0.05；与对照组治疗后比较，2)P<0.05

3 讨 论

扩张型心肌病是一种病因不明的心肌病，多种因素所致心脏扩大，心肌弥漫性受损，最终走向心力衰竭[1-2]。在其发生发展过程中，病变心肌细胞相对缺血、缺氧、离子泵失活、代谢产物聚集，使得心肌长期处于饥饿状态，能量严重不足，加重病情进展[5]。因此，在现有治疗基础上改善心肌能量可能是另一重要治疗手段。

心肌细胞保护是在深入研究心肌缺血-再灌注损伤后提出的概念[6]。部分药物不是改善心肌灌注，而是直接增强心肌细胞对缺血缺氧的抵抗力及耐受力，继而保持细胞结构完整和功能正常。辅酶Q10是其中的代表药物，主要参与线粒体内膜呼吸链的组成，并作为递氢体参与细胞的氧化磷酸化，促进ATP的高效合成，是重要的能量代谢制剂[3]。此外，辅酶Q10还具有生物膜稳定作用和抗氧化的特性[7]。目前研究已经证实扩张型心肌病病人血浆辅酶Q10浓度明显下降[8]。因此，高剂量辅酶Q10可能有助于病变心肌的改善，最终改善心脏重构。

本研究结果表明，试验组心功能明显好转，表现为6 min步行距离较对照组增加明显。治疗后两组LVESD、LVEDD比较差异无统计学意义(P>0.05)，但已有减少重构的趋势；试验组病人心脏大小逆转更明显；两组LVEF均升高，试验组升高更明显(P<0.05)。也有研究认为，每日100 mg辅酶并不能改善扩张型心肌病血流动力学参数和心电图指标，也不能提高运动耐量及减少室性心律失常[9]。研究结果的相悖可能是由于早期研究的基础药物治疗尚不完善，而且随访时间较短仅4个月，能量代谢治疗不能显示出更多的收益。后续的有关研究则显示在成人心肌病心力衰竭中使用为期1年的2 mg/kg的辅酶Q10能够改善心功能、减少心律失常及住院时间[10]。后续也有小型研究证实150～200 mg的辅酶Q10可以改善心力衰竭病人心功能及增加射血分数[11-12]。

尽管越来越多的国外研究证实高剂量辅酶Q10能够改善心功能，减少甚至逆转心室重构，但对辅酶Q10改善心功能及逆转心脏重构机制的研究较少，为此本研究观察了两组病人氧化应激、炎症因子及血清基质金属蛋白酶的变化，结果发现高剂量辅酶Q10能降低炎症及氧化应激。考虑辅酶Q10本身是较强的抗氧化剂，推测辅酶Q10一方面可以直接作用于心肌提供能量，使心肌能量代谢充分发挥，减少无氧酵解及氧化产物；另一方面作为一种抗氧化剂直接对抗心肌氧化应激。在这双重作用下减少炎症因子释放，最终使得心肌基质金属蛋白酶下调，减轻甚至逆转心室重构。但这一作用在常规治疗剂量下不明显，可能需在高剂量辅酶的干预下才能实现。

高剂量辅酶Q10能够改善扩张型心肌病病人心功能，减轻甚至逆转心室重构，这一作用可能与其抗炎、抗氧化应激及降低基质金属蛋白酶水平有关。