全膝关节置换术后静脉血栓栓塞的预防研究

屈桓玮 吕松岑

摘要：静脉血栓栓塞症（VTE）是全膝关节置换术后发生和死亡的主要原因。研究显示，术后发生静脉血栓栓塞症可延长住院时间。在过去15年中，尽管临床上采用了全面的静脉血栓栓塞预防方案，但全膝关节置换术后出现肺栓塞的发生率基本保持不变，约为0.4%。目前VTE预防方案包括早期下地行走、患者评估和药物治疗等。对于具有静脉血栓栓塞症风险的患者，阿司匹林应用越来越广泛。最新研究证实，阿司匹林具有相对较低的出血风险和低成本效益。也有研究认为，新型口服抗凝剂、华法林、低分子肝素，包括Xa因子和直接凝血酶抑制剂均对降低术后VTE有效，但可能与出血和伤口并发症发生率的增加有关。本文主要综述近年来VTE预防的研究进展，旨在为临床医生提供用药指导。

关键词：静脉血栓栓塞症;预防;阿司匹林;全膝关节置换术

中图分类号：R605                                  文献标识码：A                                   DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.20.014

文章编号：1006-1959（2019）20-0049-04

Prevention of Venous Thromboembolism after Total Knee Arthroplasty

QU Huan-wei，LYU Song-Cen

Abstract：Venous thromboembolism （VTE） is the leading cause of death and death after total knee arthroplasty. Studies have shown that postoperative VTE can prolong hospital stay. In the past 15 years， despite the clinical use of a comprehensive VTE prevention program， the incidence of pulmonary embolism after total knee arthroplasty remained essentially unchanged （approximately 0.4%）. Current VTE prevention programs include early ground walking， patient assessment， and medication. Aspirin is increasingly used in patients at risk for venous thromboembolism. Recent research confirms that aspirin has a relatively low risk of bleeding and low cost benefits. Studies have also suggested that new oral anticoagulants， warfarin， low molecular weight heparin， including factor Xa and direct thrombin inhibitors， are effective in reducing postoperative VTE， but may be associated with increased rates of bleeding and wound complications. This article mainly reviews the recent research on mechanical compression devices and drug VTE prevention， aiming to provide reference for clinical.

Key words：Venous thromboembolism;Prevention;Aspirin;Total knee arthroplasty

靜脉血栓栓塞症（VTE）是指静脉内血液斑块形成，最常见于下肢深静脉内，被称为深静脉血栓。栓子可从生成部位脱落，并进入血液循环，这种情况被称作栓塞。VTE约占全膝关节置换术后并发症的15%，有多种临床表现。静脉血栓形成一般都是无症状的，偶尔会出现疼痛和下肢水肿。但当一部分栓子进入患者肺部，可形成肺栓塞，严重危及患者生命。预防是治疗全膝关节置换术后血栓形成的关键，其主要目标是在围手术期尽可能的降低VTE的发生率。目前，传统预防VTE的方法包括药物预防、早期活动等。随着医疗技术及设备的发展，临床上预防VTE的方法也在逐步发展和完善。本文主要对对全膝关节置换术（TKA）后静脉血栓栓塞的预防进行研究，总结及归纳国内外相关最新进展，对TKA后VTE的预防作一综述，旨在为临床预防VTE提供参考。

1机械压缩装置预防VTE

美国骨科医师学会（AAOS）和美国胸科医师学会（ACCP）都推荐在接受全膝关节置换术的患者中使用机械压缩装置来预防VTE[1，2]。机械VTE预防包括多种方式，包括穿弹力袜、早期行走促进肌肉泵等。Hamilton WG[3]等研究显示，与单纯应用药物相比，全膝关节置换术后机械压缩装置联合药物治疗的患者VTE发生率更低，说明机械压缩装置联合药物预防VTE的效果更好。Pierce TP等[4]对机械压缩装置预防VTE的效果进行了全面分析，包括穿弹力袜、脚踏泵、膝下压缩装置、膝上压缩装置以及膝下静脉相位流（VPF）调节装置等。根据特定的评级系统分析显示，穿压力袜的患者预后评分最差，应用VPF调节膝下压缩装置的患者预后评分最高，这也使得VPF在国外认可度越来越高。有研究对使用VPF调节膝下压缩装置联合华法林预防无症状DVT的疗效进行评估，超声检查结果显示，无症状DVT发生率为0%，而接受单纯华法林口服预防的无症状DVT发生率为23%。

目前，国外多数研究支持使用VPF膝下压缩装置作为药物预防VTE的辅助手段，相关研究延长机械压缩装置的使用时间对于减少全膝关节置换术后无症状的VTE是有效的，但仍需多中心的大样本研究来确定患者使用压缩装置的最佳时间。

2药物预防VTE

2.1华法林  华法林主要通过抑制维生素K依赖凝血因子的合成发挥作用。其在全膝关节置换术中应用已有数十年的历史，它的抗凝血作用也是可逆的。Cafri G等[5]研究显示，术后接受华法林预防治疗的患者VTE的发生率为1.12%，手术部位感染发生率为0.46%，切口并发症发生率为0.38%，其出血并发症发生率仅为3.00%。但华法林有以下缺点：首先，华法林起效较慢，与治疗国际标准化比率（INR）之間存在延迟。其次，华法林的药理作用机制是抑制蛋白质C，因此可能造成患者处于短暂的高凝状态。Parvizi J等[6]研究显示，在接受华法林预防VTE的全膝关节置换术患者中，术后3 d内肺栓塞的发生率高达81%，可能的主要原因是患者使用华法林后处于短暂的高凝状态，这在一定程度上增加了早期肺栓塞的发生率。另一方面，使用华法林需要监测血药浓度，使其维持在INR范围内。华法林还具有药物-药物和药物-食物的相互作用，可能会导致不可预测的药代动力学，这可能会增加术后出血的发生率或对患者预后产生不利影响。近年来在关节置换患者中使用华法林的情况有所减少，有统计数据显示，2007～2015年全膝关节置换术后华法林的使用量每年减少约3%。目前关于华法林预防全膝关节置换术后VTE的研究多侧重于对其疗效及相对成本效益分析[7]。

2.2低分子肝素  低分子肝素预防VTE的有效性已经得到证实，ACCP指南推荐将低分子肝素作为全膝关节置换术后预防VTE的首选方案，同时，目前关于新型抗凝药物的随机对照试验普遍采用低分子肝素作为参照组，其主要原因在于低分子肝素在大多数关节置换患者中具有较高的临床疗效和安全性。但有研究认为低分子肝素在预防手术部位及全身出血、手术切口并发症发生率方面效果较差[8]。Radzak KN等[9]的大规模临床试验显示，使用低分子肝素预防VTE的患者手术部位出血发生率为2.32%，高于机械压缩装置预防VTE 的患者;而与华法林相比，使用低分子肝素预防VTE的患者手术部位出血发生率同样较高。分析原因，低分子肝素分子量小，与ATⅢ形成复合物后，和Xa结合选择性高，因而选择性抑制Xa的活性（一分子Xa可催化大约1000分子凝血酶生成），而对Ⅱa及其他凝血因子作用较弱，不影响已形成的凝血酶，这些残存的凝血酶足以保证初级止血功能，同时会抑制新凝血酶的产生，所以其抗血栓作用强，抗凝作用弱。但Mont MA等[8]认为，低分子肝素与阿司匹林、利伐沙班和华法林相比，其并未增加患者术后90 d内的出血相关并发症。单纯就出血风险而言，Cafri G等[5]报道也认为单独使用阿司匹林并不比使用低分子肝素更安全。

2.3阿司匹林  全关节置换术后单纯使用阿司匹林预防VTE一直存在争议。然而，在2012年它被列入AACP指南的建议之一[2]。目前AAOS指南也支持在全膝关节置换术后使用阿司匹林预防VTE[8]。研究认为使用阿司匹林预防膝关节置换术后VTE的手术部位感染率和总体出血并发症较低。近年来，阿司匹林用于全膝关节置换术后预防VTE的年增长率为30%[6]。An VV等[11]研究显示，与低分子肝素相比，全膝关节置换术后使用阿司匹林的患者DVT、PE及出血发生率均低于低分子肝素。

目前在美国推荐325mg/次，2次/d作为全膝关节置换术阿司匹林的常用给药方案。Parvizi J等[12]研究显示，低剂量的阿司匹林预防全膝关节置换术后VTE的效果与高剂量的阿司匹林基本一致，同时两组患者胃肠道不适和潜在出血事件的发生率也无差异;Feldstein MJ等[13]研究也表明低剂量与高剂量阿司匹预防全膝关节术后VTE的效果并无明显差异。Ogonda L等[14]将阿司匹林作为全膝关节置换术后唯一的VTE预防措施，使用剂量为150mg/次，1次/d，结果显示并未增加患者有症状性DVT、PE或短期死亡率的风险，进一步验证了低剂量阿司匹林的功效。

除了预防VTE的高有效性和安全性外，阿司匹林还可以降低医疗成本。研究显示，与华法林和其他抗静脉血栓药物相比，阿司匹林是降低住院费用的独立预测因子[15]。Huang R等[16]研究显示，使用阿司匹林预防VTE的患者住院时间较短，在一定程度上降低了医疗费用。另有报道称，与华法林相比，使用阿司匹林预防VTE的患者假体周围感染率较低，可有效降低抗生素的使用，进而降低医疗成本。

2.4利伐沙班  利伐沙班是一种口服Xa因子抑制剂，其通过内源性及外源性途径活化X因子为Xa因子（FXa），在凝血级联反应中发挥重要作用。利伐沙班具有较低的药物-药物相互作用，其药代动力学和药效具有可预测性。Lassen MR等[17]研究显示，使用利伐沙班和依诺肝素的患者术后35 d VTE事件发生率分别为8.99%和8.85%，组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。进一步调整药物剂量后比较，结果显示利伐沙班预防全膝关节置换术后VTE的效果较比依诺肝素更好。因此利伐沙班也可作为全膝关节置换术后预防VTE的首选药物之一[18]。研究显示，利伐沙班与不同剂量和不同持续时间的依诺肝素比较，两者的出血风险比较，差异无统计学意义（P>0.05），同时前者临床疗效优于后者[19]。一项Meta分析显示，每日10 mg的利伐沙班预防膝关节置换术后VTE的疗效和安全性均优于依诺肝素，而患者肺栓塞、死亡、大出血、输血量及伤口感染发生率并未增加[20]。

2.5达比加群  达比加群是一种直接凝血酶抑制剂，目前达比加群在美国多用于非手术性VTE的预防方案。但在世界其他地方，多数研究认为在全膝关节置换术患者中，其为一种有效且安全的预防VTE的方法。与口服Xa因子抑制剂类似，达比加群具有较小的药物-药物相互作用以及可预测的药代动力学和药效学[21]。Eriksson BI等[22]研究显示，在接受全膝关节置换治疗的患者中，达比加群的效果并不比依诺肝素差，同时具有与依诺肝素相似的安全性。但与全膝置换术后使用依诺肝素相比，达比加群并未达到满意的效果。另外，使用达比加群的患者术后严重伤口愈合问题的发生率为20%，相比之下，接受低分子肝素和阿司匹林多模式治疗的患者术后伤口愈合问题的发生率仅为5%[22]。

2.6新型口服抗凝藥（NOAC）  Gomez D等[23]研究结果显示，在全膝关节置换术术后1～15 d使用NOAC，患者术后3个月出现症状的肺栓塞发生率为0.7%，大出血发生率为0.1%。Charters MA等[24]研究将NOAC与以往数据进行比较认为，使用NOAC的患者VTE、感染、再手术、输血或大出血的发生率与以往基本一致。Wang JW等[25]认为，与阿司匹林相比，在不使用氨甲环酸的情况下使用NOAC会增加患者出血并发症的发生率，该研究支持NOAC与出血和伤口并发症的发生率增加有关。Garfinkel JH等[26]研究结果显示，使用NOAC的累积并发症发生率为18.3%，而阿司匹林的累积并发症发生率为3.5%。Bloch BV等[27]对全膝关节置换术后使用NOAC的疗效和并发症评估后发现，NOAC、依诺肝素、利伐沙班和磺达肝素都可降低术后VTE的风险，其中，只有使用利伐沙班的出血风险的较低。Venker BT等[28]研究结果显示，使用NOAC的出血风险高于使用磺达肝素，但差异无统计学意义（P>0.05）。

3总结

VTE仍然是全膝关节置换术后发病率和潜在死亡率的重要原因。AACP和AAOS的最新指南均建议联合使用机械和药物预防术后VTE的发生。目前关于机械压迫装置的最佳应用时间及疗效尚无统一定论。作为药物预防全膝置换术后VTE，支持阿司匹林的有效性和安全性的临床证据越来越多。另外，NOAC可有效降低术后VTE的发生，但其可能与出血和伤口并发症发生率增加有关。

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收稿日期：2019-7-26;修回日期：2019-8-19

編辑/成森