重组人表皮生长因子凝胶对四肢骨折创面愈合及疤痕抑制的临床疗效观察

麦卓敏 范清华 罗伟初 黄小军 郑从华 陈晶祥 刘 涛

(清远市清新区人民医院骨科 ， 广东 清远 511800 )

四肢骨折是创伤骨科的重要组成部分，四肢骨折内固定术后快速康复是目前创伤骨科的研究热点之一。如何促进四肢骨折内固定术后创面愈合、减少术口瘢痕形成，是目前创伤骨科术后快速康复研究的重要内容[1-2]。重组人表皮生长因子(Recombinant Human Epidermal Growth Factor，RHEGF)是一种促进有丝分裂的生长因子，可以通过与其受体结合，激活信号通路以调控细胞增殖，从而促进组织修复[3]。已有研究证实，RHEGF可作为加速受损组织修复的临床药物，目前已广泛应用于妇产科、烧伤科等疾病的治疗，取得良好疗效[4-5]。RHEGF对于骨科手术创面，特别是四肢骨折内固定术后创面愈合和瘢痕形成的作用，目前仍有待研究。本研究通过应用表皮生长因子凝胶，探讨其对四肢骨折内固定术后创面愈合及瘢痕形成的影响，现报告如下。

临床资料

1 一般资料：将2018年1月-6月在清远市清新区人民医院骨科就诊并诊断为四肢骨折的患者作为研究对象，共有患者150例。纳入标准为：(1)年龄为18-60岁；(2)发生于肱骨、尺骨、桡骨、掌/指(趾/跖)骨、胫骨、腓骨的单部位闭合性骨折；(3)行内固定手术治疗，并常规缝合伤口，伤口长度在5-10 cm；(4)无严重全身系统性疾病，无全身或局部感染，无糖尿病等内分泌系统疾病，无系统性自身免疫性疾病；(5)有良好的依从性，自愿参加临床研究并签订知情同意书。排除标准为：(1)多发骨折、开放性骨折或伤口已有感染；(2)患有心、脑、肺等系统性疾病、感染性疾病或自身免疫性疾病，有低蛋白血症等营养不良；(3)瘢痕体质患者；(4)不能配合定期换药或治疗者。150例患者通过随机数表法分为观察组和对照组，每组75例，2组在性别、年龄、骨折类型、伤口长度均无差异，见表1。

表1 2组患者基本情况比较

2 方法：2组患者术后第1天开始换药，每2天换药1次，直至伤口愈合。换药时使用酒精常规消毒术口3次，消毒范围直径为15cm，消毒后观察组按1cm创面使用0.2g重组人表皮生长因子凝胶(易孚)均匀涂抹伤口，对照组用相同剂量空白凝胶涂抹伤口，随后用无菌敷料进行包扎。

3 观察指标：每次换药记录伤口愈合情况、感染情况；记录每例患者伤口愈合时间，并统计术后14天2组愈合率；按温哥华瘢痕量表进行评分，无瘢痕为0分，轻度瘢痕为1-5分，中度瘢痕为6-10分，重度瘢痕为11-15分，术后3个月2组瘢痕形成情况；观察2组局部或全身不良反应(如皮疹、瘙痒等)。

5 结果

5.1 2组患者一般情况比较：2组患者在性别、年龄均无明显差异(P>0.05)，2组患者骨折部位、术后伤口长度无统计学差异(P>0.05)，见表1。

5.2 2组患者术口情况对比：2组患者术后1-3天均有局部红肿、渗出，均在术后第1天拔除引流管或引流条。术后第4天开始红肿、渗出逐渐减退，观察组红肿减退速度较对照组显著提高，2组患者均无皮疹、瘙痒等局部并发症。

5.3 2组患者愈合时间与愈合率比较：观察组患者使用重组人表皮生长因子凝胶(易孚)后，较使用空白凝胶的对照组愈合时间显著增快，观察组术后14天愈合率较对照组明显提高。其中观察组平均愈合时间为(10.2±1.2)天，对照组平均愈合时间为(13.8±1.1)天，2组具有统计学差异(P<0.05)，详见表2。术后14天观察组75例均完全愈合拆线，愈合率为100%，对照组仍有8例未愈合，愈合率仅为89.3%，2组具有统计学差异(P<0.05)，见表3。

表2 2组患者术口平均愈合时间

表3 2组患者术后14天术口愈合率(n，%)

5.4 2组患者术口感染情况比较：2组患者除术后3天内之外均无皮温升高、红肿、渗出等局部感染表现，2组患者均无发热等全身感染表现，2组在术后感染方面无明显差异。

5.5 2组患者术口瘢痕形成情况比较：术后3个月对2组患者进行随访，观察组瘢痕形成率为53.3%，对照组瘢痕形成率为68%，观察组在瘢痕形成明显较对照组减弱，提示重组人表皮生长因子凝胶有助于抑制瘢痕形成(x2=10.884；P=0.012)，见表4。

表4 2组患者术后3个月瘢痕形成情况(例)

讨 论

四肢骨折是创伤骨科最常见的疾病之一，而内固定手术治疗是四肢骨折的重要治疗手段之一[1]。随着当前内固定手术的普及和大量开展，如何加快四肢骨折内固定术后患者恢复，促进四肢功能康复与锻炼，则成为创伤骨科领域所研究热点和重点。近年来，Henrik Kehlet教授所提出的术后快速康复理念(Enhanced Recovery After Surgery, ERAS)逐渐受到人们的重视。ERAS指采用有循证医学证据的一系列围术期优化措施，以减少手术病人在围术期的生理和心理创伤、应激，从而促进患者快速康复[2,6]。而如何加强四肢骨折内固定术后患者术口护理、促进术口愈合、减少炎症反应与瘢痕形成，则成为ERAS的重要研究方向之一。

重组人表皮生长因子(Recombinant Human Epidermal Growth Factor，RHEGF)是一种由53个氨基酸组成的多肽类分子，广泛存在于人体多种组织中，具有调控多种细胞生长的重要功能[7]。研究表明，RHEGF可以通过与细胞表面的表皮生长因子受体(EGFR)结合，通过形成同源二聚体以激活胞内激酶区域，进而激活MAPK、PI3K/AKT、JAK/STAT等多种信号通路，从而引起细胞增殖、迁移等生物学反应[8]。新近研究发现，RHEGF可以促进细胞和上皮组织的生长，从而发挥创面修复作用[9]。然而，在机体内创伤修复过程中，局部内源性EGF浓度往往较低，难以满足创面愈合所需，这提示我们在创面愈合过程中使用外源性EGF可以有效促进创面修复过程。有鉴于此，国内外学者通过将外源性EGF应用于创面修复，已证实其能有效促进肛瘘、宫颈病变、烧伤等多种疾病的术后创面修复，同时具有缓解炎症、减轻疼痛、抑制瘢痕等效果[4, 5, 10]。但EGF应用于骨科，特别是四肢骨折内固定术后伤口，目前研究仍然较少。在本研究中，我们分别设置使用EGF凝胶的观察组与使用空白凝胶对照组，分别对比2组的愈合时间和瘢痕形成情况，探讨RHEGF凝胶在四肢骨折内固定患者术后创面愈合中的作用。通过研究，我们发现使用RHEGF凝胶观察组不仅能有效缩短术口愈合时间，术口瘢痕形成也较对照组明显减少，同时2组在术口感染、局部炎症反应均无明显差异。这个结果提示，RHEGF凝胶可以有效促进四肢骨折内固定术口愈合、抑制瘢痕形成，同时不引起局部不良反应，证实RHEGF凝胶的使用可以作为创伤骨科ERAS的关键步骤，促进患者术后恢复。既往研究表明，RHEGF主要通过以下3个机制发挥促进创面愈合的作用：(1)促进上皮细胞增殖，加速创面修复；(2)促进微血管形成，改善局部微循环情况，为组织修复提供原料；(3)募集免疫细胞，增加局部免疫能力，抑制局部细菌增殖，降低感染机会[11]。本研究中，我们观察发现应用了RHEGF凝胶后术口愈合速度显著增快，可能与上述RHEGF促进细胞增殖、微循环改善的机制相同。然而，本研究中并未发现2组感染或局部炎症情况有所差异，均在较低水平，这可能与围术期无菌原则把握得当，总体术口感染发生率不高有关。

本研究中，我们证实重组人表皮生长因子凝胶能有效促进四肢骨折内固定患者术后创面愈合、抑制瘢痕形成，是创伤骨科ERAS的重要手段之一。本研究也存在一定不足，如未在细胞水平进行验证。我们将进一步在细胞水平开展研究，对RHEGF凝胶促进四肢骨折内固定术口愈合、抑制瘢痕的分子生物学机制进行探讨，以期研发更为有效的创面促愈合手段。