中国老年心力衰竭患者继发肺部感染危险因素的Meta分析

刘丽娜 朱小丽 马红芳 焦甲勋

(衡水市人民医院 哈励逊国际和平医院 1药学部，河北 衡水 053000；2骨科)

我国心力衰竭患者继发院内感染的发生率为10%左右〔1，2〕，心力衰竭继发肺部感染会大大增加机体代谢率及心肌耗氧量，从而加重心脏负荷，严重影响患者预后及转归，并延长住院时间，增加医疗费用〔3〕。由于心力衰竭患者发生肺部感染的临床症状不典型，易漏诊误诊，使感染症状加重，从而增加死亡率。 其感染相关因素较为复杂，目前有关我国心力衰竭患者继发肺部感染相关危险因素的研究普遍存在诸多不足，如纳入样本量较少、危险因素指标不统一、非病例对照研究等，得出结论不完全一致〔2，4，5〕，因此推荐等级不高。本研究对国内外公开发表的中国心力衰竭患者继发肺部感染危险因素的病例对照研究，提取所有可能的相关危险因素指标，采用Meta分析法进行循证医学评价，旨在全面了解我国心力衰竭患者继发肺部感染的相关危险因素，提高临床推荐证据等级，为心力衰竭患者感染管理提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1文献检索策略 采用主题词与自由词相结合的检索方式，中文检索词：心力衰竭、慢性心力衰竭、顽固性心力衰竭、肺部感染、因素、危险因素、原因；英文检索词：heart failure、 chronic heart failure、refractory heart failure、pulmonary infection、factors、risk factors、causes、China、Chinese，由2名检索员独立按照检索策略采用计算机及手动检索CNKI、万方、维普、CBM、PubMed 及Embase 数据库，检索年限为建库至2018年10月。

1.2文献纳入及排除标准

1.2.1文献类型 临床病例对照研究，语言设定为中文和英文。

1.2.2研究对象 以慢性心力衰竭为原患疾病的中国人群，根据是否发生肺部感染，将患者分为肺部感染组(感染组)和非肺部感染组(非感染组)。肺部感染诊断标准：(1)体温≥38℃；(2)血常规检查白细胞计数(WBC)≥10.0×109/L；(3)听诊双侧肺或一侧肺可闻及啰音；(4)新近出现咳嗽、咳痰等症状；(5)X线片示有肺部炎性改变；(6)痰培养显示有致病菌的生长，符合上述1～4项的任1项合并5～6项的任1项即可确诊为肺部感染〔6〕。

1.2.3结局指标 患者基本情况〔性别、年龄、长期吸烟史、长期卧床、左心室射血分数(LVEF)〕，合并基础疾病〔慢性阻塞性肺疾病(COPD)、糖尿病、高血压〕，治疗干预(侵入性操作、使用抑酸剂、预防使用抗菌药物)，住院时间、预后(死亡)。

1.2.4排除标准 综述、个案报告、试验数据不准确的文献，重复报道文献，试验组、对照组非本研究纳入标准的文献，采用的诊断标准不一致或诊断标准不明确的文献。

1.3有效数据提取 由两名研究者交叉独立对文献资料进行详细阅读，并按纳入排除标准对文献进行筛选，对是否需要纳入存在争议的文献，则询问第三位研究者意见，最终决定是否纳入，并进行质量评价。然后分别由两名研究者按照设计好的Excel 表格对纳入文献的如下信息进行提取：文献第一作者、发表年限、感染组和非感染组例数、各观察指标的相关数据等。

1.4文献质量评价 采用纽卡斯尔-渥太华质量评估量表(NOS)评价标准〔7〕，对纳入的文献进行质量评价。NOS评价标准的总分为9分，“选择”4分，“暴露”3分，“可比性”2分，若评分≥3分，则该研究可纳入进行Meta分析，评分<3分视该文献质量较低，需将其排除，评分≥7分为高质量文献。

1.5统计学方法 使用RevMan5.3软件进行统计学分析。 采用I2判断纳入文献的异质性，当P>0.1和I2<50%，采用固定效应模型；否则，应用随机效应模型。计算合并的OR和95%CI，以P<0.05为差异有统计学意义。敏感性分析采用同时计算固定效应模型和随机效应模型的OR值和95%CI，并比较两组结果。对纳入文献数>10的评价指标绘制倒漏斗图，以评价发表偏倚性。

2 结 果

2.1文献检索及筛选结果 共检索到505篇文献，阅读题目排除重复文献234 篇；其次阅读摘要，排除摘要112篇，无关文献81 篇，综述11篇；最后阅读全文排除不符合标准文献54 篇，最后纳入回顾性病例对照研究文献13 篇〔8～20〕。共纳入心力衰竭住院患者1 935例，继发院内肺部感染869例，纳入患者基本情况(性别、年龄、吸烟、长期卧床、LVEF)，合并基础疾病(COPD、糖尿病、高血压)，治疗干预(侵入性操作、抑酸剂、预防用抗菌药物)，住院时间，预后(死亡)等指标。见表1。采用NOS评分，纳入研究整体文献质量较高，其中4篇〔13，18，19，20〕为8分，3篇〔9，15，17〕为7分，6篇〔8，10～12，14，16〕为6分，平均为6.8分。

2.2心力衰竭继发院内肺部感染患者预后分析 纳入5项研究〔11，12，14，15，18〕，804例心力衰竭患者，肺部感染386例，非感染418例，各研究间无异质性(P=0.92，I2=0%)，采用固定效应模型，Meta分析显示患者死亡构成比在两组间差异有统计学意义(OR=5.00，95%CI=2.47～10.12，P<0.001)，说明肺部感染增加心力衰竭患者死亡率。见图1。

表1 纳入研究基本特征

①性别、②年龄、③吸烟史、④长期卧床、⑤LVEF、⑥COPD、⑦糖尿病、⑧高血压、⑨侵袭性操作、⑩抑酸剂、预防用抗菌药物、住院时间、死亡

图1 心力衰竭继发肺部感染与患者死亡的关系

2.3患者基本情况 对患者性别、年龄(≥65岁)、吸烟史、长期卧床及LVEF(≤55%)等基本情况与心力衰竭继发院内肺部感染的关系进行Meta分析，见表2。结果显示，患者性别与心力衰竭继发院内肺部感染无相关性(P>0.05)，但是感染组的年龄(≥65岁)、吸烟史、长期卧床及LVEF≤55%的构成比大于非感染组，差异均有统计学意义(P<0.01)，说明年龄(≥65岁)、长期吸烟史、长期卧床和LVEF≤55%是心力衰竭继发院内肺部感染的危险因素。

表2 患者基本情况与心力衰竭继发肺部感染关系的Meta分析

2.4合并基础疾病 对患者合并COPD、糖尿病、高血压等基础疾病与心力衰竭继发院内肺部感染的关系进行Meta分析，见表3。结果显示，感染组合并COPD、糖尿病和高血压的构成比大于非感染组，差异性均有统计学意义(P<0.01)，说明合并COPD、糖尿病和高血压是心力衰竭继发院内肺部感染的危险因素。

2.5治疗干预措施 对患者予以的侵袭性操作、使用抑酸剂、预防用抗菌药物与心力衰竭继发院内肺部感染的关系进行Meta分析，见表4。结果显示，感染组侵袭性操作、使用抑酸剂、预防用抗菌药物的构成比大于非感染组，差异性均有统计学意义(P<0.01)，说明侵袭性操作、使用抑酸剂、预防用抗菌药物是心力衰竭继发院内肺部感染的危险因素。

2.6住院时间 纳入6项研究〔11，12，14，15，18，20〕，各研究间存在明显异质性(P<0.001，I2=99%)，采用随机效应模型，Meta分析显示，感染组住院时间大于非感染组，差异有统计学意义(MD=10.29，95%CI=6.77～13.81，P<0.01)，说明住院时间延长增加心力衰竭继发肺部感染风险。见图2。

表3 患者合并基础疾病与心力衰竭继发肺部感染关系的Meta分析

表4 干预措施与心力衰竭继发肺部感染关系的Meta分析

图2 住院时间与心力衰竭继发肺部感染的关系

2.7发表偏倚性分析 纳入研究性别、侵袭性操作的文献数超过10，采用Revman5.2 软件绘制漏斗图，见图3和图4。如图显示，2个倒漏斗图的数据点均匀分布在对称抽的两侧，大部分数据点分布比较密集，说明发表偏倚性较小。

图3 性别指标的倒漏斗图

图4 侵袭性操作指标的倒漏斗图

3 讨 论

流行病学调查显示，近十几年我国多种常见心血管病发生率在快速增长，心力衰竭的发病率也随之增长，继发肺部感染对原发病治疗和预后有严重影响〔18〕。病原学调查显示，革兰阴性菌、革兰阳性菌及真菌均可能引发肺部感染，其中以多重耐药或泛耐药的革兰阴性菌为主，如鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯杆菌、铜绿假单胞菌等〔1，2〕，现已成为临床治疗棘手的难题。本文纳入13项研究，研究证实肺部感染增加心力衰竭患者的死亡风险(OR=5.00)，说明了解心力衰竭患者继发肺部感染的危险因素，对存在肺部感染高危因素的心力衰竭患者及早予以抗感染治疗，不但能提高抗感染治疗效果，降低患者死亡率，还能有效遏制抗菌药物滥用，延缓细菌产生耐药。Meta分析结果显示，患者LVEF<55%、合并COPD、长期卧床、预防用抗菌药物、使用抑酸剂、侵袭性操作、合并糖尿病、长期吸烟史、合并高血压、年龄≥65岁和住院时间延长是心力衰竭继发肺部感染的危险因素，其中LVEF≤55%是最危险因素，年龄≥65岁的相关性最小。本研究结果相对于既往关于心力衰竭继发肺部感染危险因素的病例对照研究、非病例对照研究等，相关危险因素指标更全面，同时对不同危险因素指标与心力衰竭继发肺部感染的相关性大小进行统计学分析，因此可有效补充现有相关研究的不足，数据更全面可靠，临床推荐证据更高。

LVEF是指心脏收缩期与舒张期的比值，与心肌的收缩能力有关，LVEF越小，说明心力衰竭程度越严重。文献报道，随着心功能减退，可出现不同程度的肺淤血、水肿及肺静脉高压，肺部毛细血管的通透性升高，对气道功能造成损伤，造成病原微生物易入侵肺组织〔21〕。同时，心力衰竭越严重的患者，多伴有多种基础疾病、免疫力低下等，因此肺部感染发生率也随之增加。COPD是中老年常见的呼吸系统疾病之一，其特点是肺功能呈不可逆性下降，导致呼吸道定值微生物过度繁殖，从而易加重感染，吸烟是COPD引发和急性加重的诱因，临床研究证实，长期吸烟会损害呼吸道黏膜上皮及肺泡巨噬细胞的防御屏障功能，导致炎症，刺激黏膜下腺体增生和分泌物增多，引起气道通畅受限或气道阻塞，阻碍肺的通气和呼吸道细菌及分泌物排出，导致肺部感染〔22〕。此外较高的血糖水平为微生物滋生提供环境，微生物繁殖导致肺部感染，故合并COPD和吸烟史的患者易引发肺部感染。长期卧床的患者免疫力低下，容易发生误吸、排痰不畅、肺功能差，容易导致营养不良，进一步降低自身免疫力，因此肺部感染明显增加。倪刚等〔22〕报道，长期卧床的老年患者肺部感染发生率高达20.3%。为降低心力衰竭患者继发院内肺部感染的风险，临床中经常会予以抗菌药物。但本研究证实，预防性予以抗菌药物不但不能降低肺部感染率，反而会增加肺部感染的风险，可能由于破坏体内局部微生态环境平衡，抗菌药物显著抑制或杀灭人体的正常菌群，而使耐药的有害真菌的繁殖更为肆意，最终出现菌群失调的局面，促进了条件致病菌的繁殖，从而增加感染风险。同时，过早予以抗菌药物，使微生物逐渐适应抗菌药物环境，从而导致泛耐药病原菌出现。侵袭性操作包括吸痰、留置胃管、纤维支气管镜检查、气管插管或切开等，使呼吸道与外界空气直接相通，增加外界微生物入侵的风险。Ostermann等〔23〕报道，心力衰竭患者进行治疗的过程中，反复的采取吸氧治疗很容易对肺组织巨噬细胞的抗菌能力造成破坏，从而增加感染的概率。质子泵抑制剂是临床常用的抑酸剂，高明生等〔24〕报道，质子泵抑制剂抑制胃酸分泌使胃内pH值升高，原本不利于细菌寄居的强酸性环境被破坏，细菌在胃内定植和过度繁殖，进而通过反流或误吸导致肺部感染，此外降低中性粒细胞及自然杀伤细胞的活性，降低机体免疫力，增加肺部感染风险。

本研究旨在研究我国心力衰竭患者继发院内肺部感染的危险因素，以期为临床治疗和预防提供循证医学证据，因此仅纳入我国研究证据。依据研究主题设置检索词，系统全面检索国内外主流数据库中我国心力衰竭患者继发院内肺部感染临床对照研究，依据纳入与排除标准纳入文献，采用科学的NOS评价标准严格评价研究质量，严格把握Meta 分析标准整合数据。本研究表明纳入研究整体质量较高，提示结果可信度较高；异质性分析表明Meta 分析结果稳定可信；漏斗图显示对称性较好，提示发表偏倚性较小，但医院感染高危因素复杂，影响相关研究的偏移因素多，此类研究设计尚需规范。

综上，在临床实践中应对患者进行全面评价，对有肺部感染高危因素的患者应密切关注、及早诊断、及时治疗，避免不合理予以抗菌药物预防用药，从而降低肺部感染和死亡率，提高临床疗效。