骨形态发生蛋白-2治疗老年骨质疏松性椎体骨折的疗效及对骨代谢、成血管因子含量的影响

倪昱 范东伟 王占长

(1清华大学第一附属医院骨科，北京 100016；2北京大学首钢医院；3北京大学第三医院骨科)

骨质疏松好发于老年人群〔1〕。骨质疏松性椎体骨折是骨质疏松患者常见的并发症，研究发现绝经后女性中存在一节椎体骨折的比例为20%～25%，可见该病发生的普遍性〔2〕。如何有效治疗骨质疏松性椎体骨折，并在减轻患者痛苦感受的同时恢复其正常生活功能，是目前临床骨科研究的重点〔3〕。经皮椎体成形术/经皮后凸成形术(PVP/PKP)是目前临床治疗骨质疏松性椎体骨折的主要方法，可一定程度上恢复其脊柱功能，但存在骨折端愈合不良、骨密度(BMD)不高等隐患，加入辅助性药物提高患者术后BMD、促进骨折愈合是公认最合理的治疗方案〔4，5〕。骨形态发生蛋白(BMP)-2于1963年在美国被发现，可诱导人体间充质细胞转化为骨、软骨、韧带等，其“成骨诱导”特性使其在骨科领域备受关注〔6，7〕，但是目前关于BMP-2在老年骨质疏松性椎体骨折患者中的应用研究较少。本研究旨在探讨BMP-2治疗老年骨质疏松性椎体骨折患者的疗效及其对骨代谢、成血管因子含量的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料 2015年6月至2017年6月清华大学第一附属医院收治的老年骨质疏松性椎体骨折患者82例，纳入标准：①年龄不低于60岁；②BMD T值<-2.5；③在轻微活动、负重或者无明显诱因下发生胸椎、腰椎骨折，且经脊柱核磁共振(MRI)确诊；④均为首次发生椎体骨折；⑤既往骨质疏松未接受系统治疗；⑥既往未服用糖皮质激素等可影响骨质的药物。排除标准：①伴骨肿瘤；②病理性骨折；③入院前6月内有脊柱暴力伤骨折史；④伴BMP过敏史；⑤临床数据缺失或中途退出治疗。采用双盲随机对照法分为观察组及对照组各41例。对照组中男17例，女24例，年龄60～74岁，平均(66.83±4.19)岁，骨质疏松病程2～10年，平均(4.27±1.59)年；观察组中男18例，女23例，年龄60～76岁，平均(67.03±3.76)岁，骨质疏松病程2～8年，平均(4.41±1.67)年。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经清华大学第一附属医院伦理委员会批准通过。

1.2治疗方法 对照组接受PVP/PKP治疗，具体如下：局部麻醉后全程心电监护，取俯卧位，腹部悬空，在C臂机(荷兰philips公司，型号YZB/4709-2008)透视下，采用穿刺针穿入椎体中央前1/4处。明确穿刺针位置良好后，调好Osteopal V骨水泥(德国)黏度，透视下向椎体内加压注射，6～10 min内完成注射，拔针并局部加压止血。术后保持卧位8～12 h，常规应用抗生素1～2 d。观察组在对照组基础上加入BMP-2治疗，具体如下：将重组人BMP-2与骨水泥按一定比例融合，支撑复合骨水泥，在C臂机透视下注入骨折节段椎体，其他操作同对照组患者。

1.3治疗效果 治疗前、治疗1个月后，均采用双能BMD检测仪(意大利，型号Unigamma Plus)测定两组患者BMD，采用视觉模拟疼痛评分(VAS)〔8〕评估主观疼痛感受，采用Oswestry功能障碍指数(ODI)〔9〕评估骨折椎体恢复情况。VAS值为0～10分，分值越高表示疼痛程度越严重；ODI评分为0～50分，分值越高表示功能障碍程度越严重。

1.4骨代谢指标 治疗前、治疗1个月后，均抽取患者空腹外周静脉血2 ml，离心取上清液，根据酶联免疫试剂盒(罗氏公司)说明书检测骨代谢指标〔骨碱性磷酸酶(ALP)、Ⅰ型原胶原N端前肽(PⅠNP)、骨钙素(OST)、骨特异性碱性磷酸酶(BAP)〕含量。

1.5成血管因子 治疗前、治疗1个月后，以相同方法获得两组外周静脉血血清，按照放射免疫试剂盒(美国sigma公司)说明书检测血清成血管因子含量，具体包括血管内皮生长因子(VEGF)、基质金属蛋白酶(MMP)-2、MMP-9、碱性成纤维生长因子(bFGF)。

1.6统计学方法 采用SPSS25.0软件行t，χ2检验。

2 结 果

2.1两组疗效对比 治疗前，两组BMD、VAS、ODI值比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗1个月后，两组BMD值显著高于治疗前，而VAS、ODI值显著低于治疗前(P<0.05)；且观察组的BMD值显著高于对照组，而VAS、ODI值显著低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组疗效对比

与治疗前比较:1)P<0.05；与对照组比较:2)P<0.05，下表同

2.2两组血清骨代谢指标含量对比 治疗前，两组ALP、PⅠNP、OST、BAP比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗1个月后，两组ALP、PⅠNP含量显著高于治疗前，OST、BAP含量显著低于治疗前(P<0.05)；且观察组ALP、PⅠNP含量显著高于对照组，OST、BAP含量显著低于对照组(P<0.05)。见表2。

2.3两组血清成血管因子含量对比 治疗前，两组VEGF、MMP-2、MMP-9、bFGF含量比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗1个月后，两组血清VEGF、MMP-2、MMP-9、bFGF含量均显著高于治疗前(P<0.05)；且观察组上述指标含量均显著高于对照组(P<0.05)。见表3。

表2 两组血清骨代谢指标含量对比

表3 两组血清成血管因子含量对比

3 讨 论

BMP-2属于转化生长因子家族成员，具有显著的诱导活性及成骨活性，在四肢骨折、骨盆骨折等临床多见骨折中已经获得成功应用〔10〕。骨质疏松性椎体骨折多见于老年患者，尤其是绝经期后雌激素水平迅速下降的老年女性，患者主要表现为剧烈疼痛、日常活动受限等，经脊柱MRI检查及BMD检测可确诊〔11〕。C形臂下骨折节段灌注骨水泥是脊柱压缩性骨折最常见的治疗方法，但是大量骨水泥使用后存在一定比例的过敏风险，且部分患者骨折端骨形成不良。鉴于目前骨质疏松性椎体骨折外科治疗存在的瓶颈，有学者提出将BMP-2与骨水泥按一定比例混合组成复合制剂，在保证骨强度的同时促进骨折端的自体愈合〔12〕。BMD下降是骨质疏松性椎体骨折发生的根本原因，疼痛是其主要感受，脊柱功能下降是其主要后果，BMD是反映骨骼强度、判断骨质疏松程度和评价抗骨质疏松敏感指标；VAS及ODI值可主观反映骨质疏松性椎体骨折患者的疼痛感受及脊柱功能障碍程度，本次研究结果说明，PVP/PKP 术后加入BMP-2治疗可提升骨质强度，缓解患者疼痛感受及椎体功能障碍程度，从整体上缓解临床症状，优化治疗效果。BMP-2应用后对椎体骨折症状的改善作用上文中已经明确，但是其具体机制有待下文进一步研究明确。骨质疏松患者存在显著骨代谢异常，具体表现为骨形成/骨吸收失衡，骨量逐步流失导致BMD下降、骨折发生〔13，14〕。龙梓等〔15〕研究指出，BMP-2可影响多种骨形成过程中的分子表达，最终促进骨折修复。骨折区域的新骨形成需结合软骨内化骨，这个过程需要BMP-2参与，故BMP-2被认为是骨折愈合中必不可少的因素。ALP、PⅠNP是最典型的成骨因子，其含量可以直接代表成骨细胞活性，研究显示骨质疏松患者存在低水平的ALP及PⅠNP〔16〕。OST、BAP属于成骨相关指标，可反映成骨细胞活性〔17〕。本研究结果说明BMP-2加入治疗1个月后很可能通过抑制破骨细胞活性并促使成骨细胞功能增强，从而促进骨折整体上向高质量愈合的方向进展。骨折端新生血管形成速度及质量可直接决定最终骨折愈合速度及质量，充足的局部血液供应可优化后期的骨折组织学基础〔18，19〕。骨质疏松性椎体骨折患者雌激素相对缺乏，直接导致VEGF等表达减少，进一步影响骨折端血管内皮细胞增殖，这也是骨质疏松性骨折患者愈合质量不佳或者远期再次骨折发生率高的重要原因〔20〕。MMP-2、MMP-9属于MMP家族，几乎参与所有血管新生过程，高表达的MMP-2、MMP-9可促进创伤、骨折部位的血管生成〔21〕。bFGF具有强烈的血管生成作用，已经在体外实验中被证实可促进内皮细胞增殖〔22〕。本研究结果说明BMP-2加入治疗可以促使骨折端血管新生，是骨折愈合迅速及愈合治疗良好的物质基础。