参草宁心颗粒干法制粒处方筛选及工艺参数优化

王科 叶花 王鹏飞 刘培 董晨虹 段秀俊

摘要：目的  考察参草宁心颗粒干法制粒的最佳药辅配比及工艺参数。方法  以乳糖、麦芽糊精、可溶性淀粉分别与浸膏粉的配比为考察因素，以一次成型率、堆密度、休止角为考察指标，采用L9（34）正交试验进行药辅配比优选;以送料速度、滚压速度和滚压压力为考察因素，以一次成型率、堆密度、休止角为考察指标，采用Box-Behnken效应曲面法进行工艺参数优化。结果  优选的药辅配比为乳糖∶麦芽糊精∶可溶性淀粉∶浸膏粉=0.50∶0.25∶0.25∶1。优化的工艺参数为：送料速度59.51 r/min，滚轮转速11.47 r/min，滚轮压力60.13 MPa。验证试验结果表明，采用优选的药辅配比及工艺参数制备的颗粒具有比较稳定的一次成型率、堆密度和休止角，且粒度、水分、溶化性检查符合颗粒剂制剂通则要求。结论  采用正交试验优选的药辅配比及效应曲面法优化的工艺参数可以保证参草宁心颗粒的工艺稳定，物理特性符合要求。

关键词：参草宁心颗粒;正交试验;效应面法;干法制粒;处方筛选;工艺参数

中图分类号：R283.5    文献标识码：A    文章编号：1005-5304（2019）11-0074-05

Abstract： Objective To investigate the optimal dosages and process parameters of dry granulation of Shencao Ningxin Granules. Methods Taking the proportion of lactose， maltodextrin， soluble starch and extract powder as investigation factors， taking the primary molding rate， bulk density and rest angle as investigation indexes， L9（34） orthogonal experiment was used to optimize the proportion of drug and auxiliary. With the feeding speed， roll speed and roll pressure as the investigation factors， and the primary shaping rate， bulk density and rest angle of the particles as investigation indexes， Box-Behnken effect surface method was adopted to optimize the process parameters. Results The optimal proportion was lactose： maltodextrin： soluble starch： extract powder = 0.50：0.25：0.25：1. The optimal process conditions were as follows： feeding speed was 59.51 r/min; roller speed was 11.47 r/min; roller pressure was 60.13 MPa. The experimental results showed that the particle prepared by the optimal mixture ratio and technological parameters had stable primary molding rate， bulk density and resting angle. The particle size， water content and solubility test met the general requirements of granule preparation. Conclusion The optimized proportion of drug and auxiliary by the orthogonal experiment and the optimal process parameters through the effect surface method can ensure the stability of the process of Shencao Ningxin Granules， and physical characteristics meet the requirements.

Keywords： Shencao Ningxin Granules; orthogonal experiment; effect surface method; dry granulation; prescription screening; process parameters

參草宁心颗粒由丹参、苦参、仙鹤草、炙甘草、地锦草组成，为国医大师吕景山的临床验方，具有活血通脉、宁心安神功效。干法制粒是将药物粉末和辅料混匀，再压制成大片状或者板状，之后将其粉碎至所需大小颗粒的制药技术，主要有滚压法和重压法2种方式。干法制粒的主要特点是制剂过程可最大程度减少物料与水和热的接触，特别适用于湿热敏感型药物，且无需添加黏合剂，辅料用量少，无需干燥，工艺路线简单，生产成本低，在颗粒的制备过程中具有明显的优势[1-4]。本试验对参草宁心颗粒的干法制粒工艺进行考察，以乳糖、麦芽糊精、可溶性淀粉分别与浸膏粉的配比为考察因素，以一次成型率、堆密度、休止角为考察指标，采用L9（34）正交试验进行处方（药辅配比）筛选;以送料速度、滚压速度和滚压压力为考察因素，以一次成型率、堆密度、休止角为考察指标，采用Box-Behnken效应曲面法进行制粒工艺参数的优化。

1  仪器与试药

HANGPING FA2104型万分之一分析天平，上海精密科学仪器有限公司;GF-80S干法制粒机，张家港市创成机械制造有限公司;SY-2000旋转蒸发仪，上海亚荣生化仪器厂;H-SPraymini小型喷雾干燥仪，北京霍尔斯生物科技有限公司;LHS-100CH恒温恒湿箱，上海恒科技公司;GZX-9076MBE型电热恒温鼓风干燥箱，上海博讯实业有限公司医疗设备厂。

丹参、苦参、仙鹤草均购自河北安国药材市场，由山西中医药大学中药学院裴香萍副教授鉴定，分别为唇形科植物丹参Salvia miltiorrhiza Bge.的干燥根和根茎、豆科植物苦参Sophora flavescens Ait.的干燥根、蔷薇科植物龙牙草Agrimonia pilosa Ledeb.的干燥地上部分。乳糖（批号20160914）、微晶纤维素（批号20160914）、麦芽糊精（批号20160914）、糊精（批号20160914）、可溶性淀粉（批号20160914）、氯化钠（批号20160914），天津市光复科技发展有限公司。

2  方法与结果

2.1  干浸膏粉制备

按处方比例取丹参、苦参、仙鹤草各适量，浸泡30 min，煎煮2次，每次1 h，过滤，合并2次煎液，旋转蒸发仪减压浓缩至相对密度1.05～1.10（60 ℃），浓缩液喷雾干燥（进风口温度130 ℃，出风口温度108 ℃，进风风量270 m3/h，进料速率4.5 mL/min），得浸膏粉。出膏率约为32%。

2.2  考察指标

2.2.1  吸湿率

称取供试样品约2 g，置已干燥至恒重的称量瓶中，精密称定，打开瓶盖，置盛有氯化钠饱和溶液（相对湿度75%）的玻璃干燥器中，置于25 ℃恒温箱，分别于0.5、1.0、1.5、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0 h称定质量，计算吸湿率。吸湿率（%）=（吸湿后浸膏粉质量-吸湿前浸膏粉质量）÷吸湿前浸膏粉质量×100%。

2.2.2  休止角

采用固定漏斗法。固定高度H，将3只漏斗串联固定于水平放置的坐标纸上方，将浸膏粉沿漏斗壁缓慢倒入，直到形成的浸膏粉圆锥体尖端接触到最下面漏斗口为止，由坐标纸测出圆锥体底部直径（2R），计算休止角。休止角（°）=arctg（H/R）。

2.2.3  一次成型率

采用双筛分法（2015年版《中华人民共和国药典》四部通则0982）。取制得的颗粒约10 g，精密称定，依次过1、5号筛，收集通过1号筛但不能通过5号筛的颗粒，作为合格颗粒，精密称定质量，计算一次成型率。一次成型率（%）=合格颗粒质量÷颗粒总质量×100%。

2.2.4  堆密度

取制得的颗粒约10 g，精密称定质量（M），置25 mL量筒中，小心夷平颗粒但不要压实，如果需要，读取颗粒所占的体积（V），计算堆密度。堆密度=M/V。

2.3  辅料筛选

2.3.1  辅料种类

选取制粒常用辅料乳糖、可溶性淀粉、微晶纤维素、麦芽糊精、糊精，分别与浸膏粉按1∶1比例混匀，干法制粒（送料速度30 r/min、滚轮转速4 r/min、滚轮压力60 MPa），并按“2.2.1”项下方法测定所制颗粒的吸湿率，绘制吸湿曲线，结果见表1、图1。

5种辅料制备的颗粒吸湿率为糊精>微晶纤维素>麦芽糊精>可溶性淀粉>乳糖，即辅料防潮性能为乳糖>可溶性淀粉>麦芽糊精>微晶纤维素>糊精。防潮性较好的3种辅料为乳糖、可溶性淀粉、麦芽糊精。由于单用乳糖所制颗粒仍有吸湿结块现象，而单用可溶性淀粉或麦芽糊精所制颗粒又比较松散，故考虑此3种辅料联用，以降低辅料用量和制剂成本，又可保证良好的成型性。

2.3.2  辅料配比

以一次成型率、堆密度及休止角分值的综合得分为评价指标，采用L9（34）正交试验优选乳糖（A）、麦芽糊精（B）、可溶性淀粉（C）的配方比例，每因素选取3个水平，优选辅料配比。一次成型率分值=试验一次成型率÷最大一次成型率;堆密度分值=试验堆密度÷最大堆密度;休止角分值=1÷（试验休止角÷最大休止角）。综合得分=一次成型率分值×0.4+堆密度分值×0.3+休止角分值×0.3。因素水平见表2，正交试验结果见表3，方差分析见表4。

结果显示，各辅料配比对颗粒的综合影响为A>C>B，即乳糖配比>可溶性淀粉配比>麦芽糊精配比，乳糖配比（A）是显著影响因素，最佳辅料配比为A2B1C1，实际试验最佳配比为A2B1C2，综合考虑制剂成本及服用量，設定最优辅料配比为A2B1C1，即乳糖∶麦芽糊精∶可溶性淀粉∶浸膏粉=0.50∶0.25∶0.25∶1。

对该方案进行验证试验，结果见表5。平均综合得分为0.87，RSD=1.15%（<3%），表明该辅料配比能保证所制颗粒成型性较好，具有良好的流动性及适宜的堆密度。

2.4  工艺参数优化

2.4.1  效应面试验设计与结果

以一次成型率、休止角及堆密度分值的综合得分为评价指标，采用Box-Behnken效应面法，选取对干法制粒工艺影响较大的送料速度（A）、滚轮转速（B）、滚轮压力（C）作为考察因素，每因素设3个水平，进行工艺参数的优选。因素水平见表6，试验设计及结果见表7。

2.4.2  数学模型的建立及显著性检验

应用Design-Expert8.0.6软件对表7数据进行多元回归拟合及显著性检验，得到二次多项回归方程：Y=1.04+0.029A+0.023B+0.011C+0.007 5AB-0.020AC+0.033BC-0.009A2-0.022B2-0.039C2，r=0.966 6，表明该模型对实际情况拟合良好，试验误差较小。