创伤性颅脑损伤患者外周血sTREM-1、MIP-1α水平及与预后的关系

李宝，王志军，邢笑源，赵福新，尹冬冬，徐山娜

创伤性颅脑损伤(traumatic brain injury，TBI)为全球性公共卫生问题，其发病急、致残率与致死率高，致残率与致死率居于各类创伤首位，为全球第3大死亡病因[1]。准确判定TBI脑损伤严重程度与预后评估对其治疗及降低致残率、致死率极为重要。目前临床上主要采用磁共振、格拉斯哥昏迷评分(Glasgow coma score，GCS)等评价损伤严重程度，但磁共振仅可宏观判断病情不能实时判断患者病情进展，而GCS准确度不佳，且临床中无法进行量化[2]。因此，寻找简便、准确、可靠的检测指标对TBI病情及预后评估十分重要。TBI后会出现一系列炎性反应，由多种炎性因子参与，而可溶性髓系细胞触发受体-1(soluble triggering receptor-1 expressed on myeloid cells，sTREM-1)是炎性反应相关受体，尤其在发生感染时可放大细胞因子级联反应，在多种损伤性及感染性疾病中异常表达，但目前关于在TBI中表达情况研究报道较少[3]。而巨噬细胞炎性蛋白-1α(macrophage inflammatory protein-1α，MIP-1α)为前炎性因子，介导炎性反应，有研究发现在脑损伤疾病中其含量可在短时间内发生变化，可能与脑损伤进展相关[4]。因此，现分析TBI患者外周血sTREM-1、MIP-1α水平与病情严重程度及预后的关系，为其治疗和预后评估提供参考，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2016年2月—2018年5月河北省沧州市人民医院120急救中心收治TBI患者126例作为研究对象，根据GCS评分[5]分为轻度组(n=49)、中度组(n=44)、重度组(n=33)，轻度组男27例，女22例，年龄23～57(40.84±3.57)岁；创伤原因：交通事故伤31例，打击伤10例，摔伤5例，其他3例。中度组男24例，女20例，年龄21～59(42.17±3.25)岁；创伤原因：交通事故伤28例，打击伤9例，摔伤4例，其他3例。重度组男18例，女15例，年龄20～56(41.57±3.33)岁；创伤原因：交通事故伤21例，打击伤7例，摔伤3例，其他2例。选择医院同期体检健康者50例作为健康对照组，男26例，女24例，年龄22～58(41.81±3.26)岁。4组受试者性别、年龄比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准，受试者及家属同意并签署知情同意书。

1.2 选择标准 (1)纳入标准：①有头部外伤史；②经影像学确诊为TBI患者；③伤后12 h内入院。(2)排除标准：①年龄<18岁者；②创伤前发生感染；③合并其他部位创伤者；④有严重心、肝、肾等器官衰竭或代谢障碍者；⑤合并自身免疫疾病者；⑥合并恶性肿瘤者⑦有精神病史者；⑧妊娠期或哺乳期妇女。

1.3 观测指标与方法

1.3.1 血清sTREM-1、MIP-1α检测：患者于入院第1天，健康对照组体检当日早晨采集空腹肘静脉血3 ml， 离心取上清液，-80℃冻存待检。采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测sTREM-1、MIP-1α水平，试剂盒均购自美国R&D公司，Multiskan FC酶标仪购自美国Thermo公司，采用酶标仪在450 nm波长处读取各样本吸光度(OD)值，以OD值为纵坐标，标准品浓度为横坐标绘制标准曲线，计算待检样品浓度。

1.3.2 预后评估：随访1年，参照扩展格拉斯哥结局量表(extended Glasgow outcome scale，GOS-E) 评分[6]评定患者预后情况，分为预后良好亚组(5～8分)与预后不良亚组(1～4分)；随访期间死亡13例，均为重度组患者，根据重度组患者死亡情况分为存活者与死亡者，死亡患者归为预后不良亚组。

2 结 果

2.1 4组血清sTREM-1、MIP-1α水平比较 重度组、中度组、轻度组患者外周血sTREM-1、MIP-1α水平均显著高于健康对照组(P<0.01)，重度组、中度组均高于轻度组(P<0.01)，重度组高于中度组(P<0.01)，见表1。

2.2 不同预后亚组血清sTREM-1、MIP-1α水平比较 预后不良亚组患者外周血sTREM-1、MIP-1α水平明显高于预后良好亚组(P<0.01)，见表2。

表1 4组受试者外周血sTREM-1、

表2 不同预后患者外周血sTREM-1、

2.3 重度组不同结局患者外周血sTREM-1、MIP-1α水平比较 死亡患者外周血sTREM-1、MIP-1α水平显著高于存活者(P<0.01)，见表3。

表3 重度组不同结局患者外周血sTREM-1、

2.4 外周血sTREM-1、MIP-1α对TBI患者预后和死亡的预测价值 sTREM-1对TBI预后不良预测的AUC为0.873，截断值37.92 pg/ml，敏感度为80.56%，特异度为83.33%，95%CI为0.802～0.926，约登指数为0.639；MIP-1α的AUC为0.851，截断值为88.62 pg/ml，敏感度为77.78%，特异度为87.78%，95%CI为0.776～0.908，约登指数为0.656，见图1。sTREM-1对TBI患者死亡预测的AUC为0.981，截断值为42.45 pg/ml，敏感度为100%，特异度为90.00%，95%CI为0.860～1.000，约登指数为0.900；MIP-1α的AUC为0.865，截断值为89.95 pg/ml，敏感度为92.31%，特异度为85.00%，95%CI为0.701～0.959，约登指数为0.773，见图2。

3 讨 论

TBI为临床神经外科常见疾病之一，近年来，交通事故与工程建筑事故等增多，TBI发生率呈明显升高趋势，成为导致年轻人死亡的主要原因之一，其高致残

图1 外周血sTREM-1、MIP-1α对TBI患者预后不良的ROC曲线

图2 外周血sTREM-1、MIP-1α对TBI患者预测死亡的ROC曲线

率给社会和家庭带来沉重经济负担[7]。TBI病情变化迅速，对其实时监控并及时调整治疗方案，可极大程度上降低患者脑功能损伤，改善治疗结局。但目前尚无公认准确、快捷判断TBI病情及评估预后的可靠指标。因此，本研究通过对TBI患者外周血sTREM-1、MIP-1α水平研究，期望为其病情和预后评估提供可靠的检测指标。

TREM-1是一种细胞膜上表达的糖蛋白，属于免疫球蛋白超家族，表达于单核巨噬细胞、中性粒细胞、破骨细胞等细胞表面，参与机体炎性反应，并可介导放大炎性反应，促进多种炎性因子分泌[8]。sTREM-1为TREM-1可溶性受体形式，当机体发生炎性反应或感染时可快速释放至体液和血液中，可及时反映炎性反应程度和预后[9]。尹凤鸣等[10]研究发现，sTREM-1水平在多重耐药肺结核患者血清中高于正常对照人群，在不同病情严重程度患者中表达差异显著，并与患者预后相关。陈玺卿等[11]研究证实，慢性阻塞性肺疾病急性加重患者外周血sTREM-1水平高于稳定期患者，并与C-反应蛋白、呼吸功能严重程度呈正相关。Sun等[12]研究发现，sTREM-1在早期脑损伤导致蛛网膜下腔出血患者脑脊液中高表达，sTREM-1浓度与肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6相关，并与患者炎性反应强度和临床严重程度相关。本研究结果显示，TBI患者外周血sTREM-1水平明显高于健康对照组，随患者病情加重，sTREM-1水平明显升高，与上述研究结果相似，提示sTREM-1在TBI患者外周血中升高，并与颅脑损伤严重程度相关，可作为病情严重程度检测指标。可能是TREM-1表达于多种先天免疫细胞上，其被激活后，可促进促炎趋化因子与炎性细胞因子表达，扩大患者炎性反应，加重病情。

MIP-1α是趋化因子C-C家族重要成员之一，可由单核细胞、中性粒细胞、肥大细胞及某些肿瘤细胞产生，可以特异性结合于不同靶细胞表面受体，刺激机体发生炎性反应，分泌多种炎性因子，并促使炎性因子向创伤病灶聚集，加剧病灶损伤[13-16]。赵欣等[17]研究发现，颅脑外伤患者血清MIP-1α水平升高，与炎性反应过度激活相关。本研究结果显示，外周血MIP-1α水平随TBI患者病情加重而升高，与秦召敏等[18]研究结果相似，提示TBI患者外周血MIP-1α水平升高，并与患者颅脑损伤严重程度相关，可能成为判断疾病严重程度血清检测指标。原因可能是颅脑损伤时，外周血MIP-1α水平升高可通过激活与趋化作用募集多种炎性细胞向损伤部位聚集，参与炎性反应，加重脑损伤[19]。进一步研究显示，预后不良亚组患者外周血sTREM-1、MIP-1α水平明显高于预后良好亚组，死亡患者外周血sTREM-1、MIP-1α水平显著高于存活患者，提示sTREM-1、MIP-1α表达与TBI患者预后不良相关。通过ROC曲线分析显示，sTREM-1对TBI预后不良预测的敏感度、特异度分别为80.56%、83.33%，MIP-1α诊断的敏感度、特异度为77.78%、87.78%，提示sTREM-1、MIP-1α对TBI预后不良预测有较高敏感度和特异度，可作为其预后不良评估的检测指标。最后研究发现，sTREM-1对TBI患者死亡预测的AUC为0.981，敏感度为100%，特异性为90.00%，MIP-1α的AUC为0.865，敏感度为92.31%，特异度为85.00%，进一步提示sTREM-1、MIP-1α表达与TBI患者死亡有关，并可作为评估患者预后死亡的检测指标。

综上所述，TBI患者外周血sTREM-1、MIP-1α水平升高，并与疾病严重程度相关，预后不良和死亡患者sTREM-1、MIP-1α水平显著升高，二者预测TBI预后不良及死亡的敏感度和特异度均较高，可作为TBI预后不良评估的检测指标。