瑞舒伐他汀联合环磷腺苷葡胺治疗急性心肌梗死对血清VEGF-B和GDF-15水平的影响

刘少云，崔松，于娜，吴秀琴，齐敏

急性心肌梗死目前尚无特效治疗药物[1-2]。环磷腺苷葡胺作为强心剂(非洋地黄)，可使心肌收缩力增强、心脏泵血能力提高，同时减少心肌的耗氧量，对急性心肌梗死临床症状的改善具有重要意义[3]。肥胖、血脂代谢异常等作为重要的危险因素现已引起高度关注，随着生活水平的提高，人们饮食结构逐渐改变，高热量、高油脂类食物摄入增加，再加上烟酒等不良因素的刺激，血管内皮通常受损严重[4]。瑞舒伐他汀作为新型降脂药，可促进人体血脂代谢，减轻炎性反应，改善患者血管内皮状态[5]。生长分化因子15(GDF-15)是机体凝血功能改变、血管内皮受损的标志因子，患者血管内皮功能的改变可引起该因子外周血表达水平的变化[6]；血管内皮生长因子B(VEGF-B)抗氧化作用强大，可使氧化应激反应导致的细胞凋亡受抑制[7]。现观察瑞舒伐他汀联合环磷腺苷葡胺治疗急性心肌梗死对血清VEGF-B和GDF-15水平的影响，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2016年6月—2019年2月华北石油管理局总医院心脏科收治急性心肌梗死患者102例， 采用随机数字表法分为2组各51例。单药组男29例，女22例，年龄52～59 (55.63±1.29)岁；发病至就诊时间(6.23±2.02)h；合并症：糖尿病9例，高血压15例，高血脂10例；ST段抬高型26例，非ST段抬高型25例。联合组男30例，女21例，年龄52～60 (56.01±1.22)岁；发病至就诊时间(6.26±2.04)h；合并症：糖尿病8例，高血压16例，高血脂12例；ST段抬高型25例，非ST段抬高型26例。2组患者临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会审核批准，患者及家属知情同意并签署知情同意书。

1.2 选择标准 (1)纳入标准：①符合急性心肌梗死诊断标准[8]；②首次发病，既往无类似治疗史；③心脏彩色超声查左室射血分数(LVEF)≥30%。(2)排除标准：①对试验药物过敏者；②发病时间>24 h；③合并严重的肝肾疾病；④有沟通障碍者；⑤合并恶性肿瘤、重症感染或免疫功能障碍者。

1.3 治疗方法 患者入组后予低流量3 L/min吸氧、利尿、抗凝、抗栓等基本治疗。单药组予环磷腺苷葡胺注射液(亚宝药业公司生产)180 mg+0.9%氯化钠注射液250 ml静脉滴注，连续治疗28 d。联合组在单药组基础上予瑞舒伐他汀钙片(南京正大天晴公司生产)20 mg口服，每晚1次。连续治疗28 d。

1.4 观察指标与方法

1.4.1 治疗效果评价标准[9]:患者临床表现、体征基本或完全消失，实验室指标正常，心电图平稳，判定显效；临床表现、体征较前改善，实验室指标基本正常，心电图好转，判定有效；临床表现、体征、实验室指标、心电图未改善判定无效。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

1.4.2 实验室检查： 患者入院后及治疗28天后均采集空腹肘静脉血10 ml，分离血清并于冰箱内保存待测。(1)VEGF-B及GDF-15检测：采用双抗体夹心酶联免疫吸附试验(ELISA法)检测VEGF-B、GDF-15，由中国上海蓝基公司提供试剂盒；(2)肌钙蛋白(cTnI)、肌红蛋白(Mb)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)检测：由北京四正柏公司提供试剂盒，美国博适公司提供免疫荧光测定仪(Triage)，检测cTnI、 Mb、CK-MB；(3)C-反应蛋白(CRP)、髓过氧化物酶(MPO)、同型半胱氨酸(Hcy)、脑钠肽(NT-proBNP)，利用Triage检测仪(美国博适公司)检测CRP、MPO、Hcy和NT-proBNP水平。

1.4.3 心功能参数：由超声科高年资主治医师采用美国GE公司提供的多普勒GEVivid7超声检测仪，探头频率为2.5 MHz，心输出量(CO)采用三维容积法(正常参考值5～6 L/min)，每搏量(SV)=主动脉瓣口面积×时间速度积分(正常参考值60～70 ml)，左室射血分数=(心室舒张末容积-心室收缩末容积) ×100%/心室舒张末容积(正常参考值50%～70%)。

1.4.4 记录不良反应：记录治疗期间发生肌肉酸痛、肝功能异常、便秘腹泻等。

2 结 果

2.1 2组治疗效果比较 联合组治疗总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 2组患者治疗效果比较 [例(%)]

2.2 2组治疗前后血清VEGF-B、GDF-15水平比较 治疗前，2组VEGF-B、GDF-15水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，2组VEGF-B水平较治疗前上升，GDF-15水平下降，且联合组升高/降低幅度大于单药组(P均<0.05)，见表2。

表2 2组患者治疗前后血清VEFG-B、

2.3 2组治疗前后血清CK-MB、cTnI、Mb水平比较 治疗前，2组血清CK-MB、cTnI、Mb水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，2组CK-MB、cTnI、Mb水平均明显下降，且联合组均明显低于单药组(P<0.01)，见表3。

2.4 2组治疗前后血清NT-proBNP、CRP、MPO、Hcy水平比较 治疗前，2组NT-proBNP、CRP、MPO、Hcy水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；与治疗前比较，治疗后2组NT-proBNP、CRP、MPO、Hcy水平均下降，且联合组水平明显低于单药组(P<0.01)，见表4。

表3 2组患者治疗前后血清CK-MB、

2.5 2组心功能参数比较 治疗前，2组CO、SV、LVEF指标比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组CO、SV、LVEF均上升，且联合组高于单药组(P<0.05)，见表5。

表5 2组患者治疗前后CO、SV、LVEF指标比较

2.6 2组不良反应比较 治疗期间联合组不良反应率高于对照组，但差异无统计学意义(χ2=1.040，P=0.301)，见表6。

3 讨 论

经皮冠状动脉介入和冠状动脉造影是急性心肌梗死诊治的金标准，但由于费用昂贵，且手术操作要求高，使用广泛程度有限[10]。环磷腺苷葡胺作为强心类药物可短期内改善患者心脏泵血功能，常作为冠心病、心肌病及心力衰竭等疾病的治疗药物，但远期作用效果有限[11]。瑞舒伐他汀属于他汀类降脂药物，为竞争性、选择性HMG-CoA还原酶抑制剂，在减少胆固醇合成、增加清除的同时亦可抑制载脂蛋白的合成，减少不良心血管事件的发生，在急性心肌梗死早发阶段使用瑞舒伐他汀可使患者血管内皮功能改善、血脂代谢增强、炎性反应下降[12-13]。本研究通过瑞舒伐他汀联合环磷腺苷葡胺治疗急性心肌梗死，效果明显增加。

表4 2组患者治疗前后血清NT-proBNP、CRP、MPO、Hcy水平比较

表6 2组患者不良反应比较 [例(%)]

GDF-15属于转换生长分化因子(TDF-β)家族成员，有抑制生长、凋亡和抗炎的功效，在人体生理状态下，前列腺和胎盘GDF-15表达能力强，而心脏表达较少。当患者遭遇动脉粥样硬化、心肌缺氧、左室负荷增高等刺激后，心肌GDF-15表达能力和表达水平显著增高[14]。VEGF-B为生物学功能丰富的多肽，可使信号通路VEGF/VEGF2增强，ERK1/2被诱导磷酸化，进而促使机体生成冠状动脉、扩大心脏的毛细血管管径。当机体发生急性心肌梗死时，心脏的毛细血管管径在VEGF-B作用下明显增加[15]。本研究中，通过瑞舒伐他汀与环磷腺苷葡胺的联合使用，联合组VEGF-B表达水平明显升高，而GDF-15表达水平明显下降。研究表明当人体低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高后，其氧化反应过程中可出现有细胞毒性的脂质过氧化物，血管内皮细胞的F-肌动蛋白丝出现破坏、稀疏、断裂，分布明显紊乱，内皮细胞的通透性相应增加，增大的细胞间隙使脂质成分及单核细胞进入血管内皮下。瑞舒伐他汀可通过降低胆固醇、抑制LDL-C合成使血管内皮优化，调控VEGF-B、GDF-15相关蛋白表达，进而达到延缓粥样硬化、改善冠状动脉功能、减轻心肌梗死病情的作用[16-17]。考虑其主要作用机制在于VEGF-B是血管增殖有关的生长因子，为血管内皮细胞相关促分裂素，血管内皮细胞作为主要靶器官，有促使内皮细胞迁移、增殖、形成血管腔等功能，同时可通过旁分泌刺激血管生成。GDF-15生物活性广泛，可激活PI3k/AKt通路使内皮细胞的凋亡受抑制，进而改善血管内皮功能，在机体出现粥样硬化、冠脉综合征等病变时，GDF-15作为预测因子表达水平升高[18-19]。叶蕾等[20]结合218例冠心病患者对照研究，通过瑞舒伐他汀的使用可明显改善患者血管内皮及心脏功能，改善血流动力学指标。

瑞舒伐他汀与环磷腺苷葡胺联合使用可有效改善患者心脏功能，减轻急性心肌梗死病情严重程度。本研究中，通过联合用药，联合组MPO、CRP、Hcy明显下降，表明机体炎性坏死反应减轻，血清CK-MB、cTnI、Mb、NT-proBNP水平均明显下降。其中cTnI异常升高表明心脏的顺应性下降，功能减退。CK作为特异性心肌酶，当心肌组织受损时，其活性可迅速升高，且与心肌受损严重度呈正比。而肌红蛋白为结合蛋白，由血红素辅基和肽链共同组成，主要存在人体心肌和骨骼肌内，常作为急性心肌梗死的重要参考指标。脑钠肽于心室内合成，与利钠肽属于同源裂解物，在正常人血液中含量较低，当心功能下降时，其分泌增加。因此通过以上指标能进一步说明瑞舒伐他汀和环磷腺苷葡胺联合使用后患者体内炎性反应减轻，心肌细胞得到保护[21-23]。左室重构为心肌在负荷过重、缺血缺氧等因素刺激下，左心室形态、体积及功能的改变。急性心肌梗死患者发病时，由于心肌坏死，左心室收缩功能下降，排血能力不足，心室容量负荷过度，超出心室壁承受范围，最终左心室结构改变，功能受损，并发症出现几率大大增高。而心脏血管再生对微血管灌注有重要作用，可修复心脏、改善左心室重构状况。左心室重构对急性心肌梗死病情进展有决定性作用。左心室重构通常分为早期和晚期，早期主要因为梗死部位心肌细胞数量急剧减少，坏死性凝固物质吸收，梗死区域膨胀，而晚期则主要由于梗死区纤维疤痕的出现，无收缩能力，因此非梗死区域代偿性肥大，心肌间质结构和成分改变，一般临床不易发现，CO、SV、LVEF等超声指标是辅助评价左心室重构严重程度的重要指标[24-26]。本研究中，联合组心脏功能指标均有明显好转，表明患者左心室重构严重程度明显减轻，预后优于单药组，且不良反应发生率与单药组无明显差异，说明具有较好的安全性。

综上所述，瑞舒伐他汀联合环磷腺苷葡胺可提高急性心肌梗死治疗成功率，改善心脏功能，减轻心肌梗死严重程度，提高血清VEGF-B表达水平，降低GDF-15表达水平，安全性较高，值得临床应用推广。