德拉沙星中间体2,6-二氨基-3,5-二氟吡啶的合成

王兴斌，王晓龙，曾宪烜，谢东明

(江西青峰药业有限公司，江西 赣州 341000)

德拉沙星是由Melinta制药公司研制开发的新一代广谱氟喹诺酮类抗菌药物，主要用于治疗由革兰阳性或阴性细菌、厌氧菌及耐甲氧西林金葡菌及甲氧西林敏感金葡菌引起的呼吸道感染(RTIs)、复杂性皮肤及其软组织感染(cSSSIs) 等[1-2]。相对于其它氟喹诺酮类抗菌药物，德拉沙星能在酸性条件下保持其活性，因此可以在皮肤，泌尿等器官发挥作用[3]。有报道称，德拉沙星对MRSA菌株有活性，且不易产生耐药[4-6]。该品种于2017年6月19日在美国FDA 注册上市，因此，该品种有望成为治疗皮肤感染、呼吸道感染、泌尿系统感染以及混合细菌感染等的重要药物，有着潜在的市场价值。

目前，德拉沙星的合成方法主要是以2,6-二氨基-3,5-二氟吡啶为起始原料，经缩合、取代、水解等步骤制得(见图1)[7-10]。

图1 德拉沙星葡甲胺盐的合成路线

Fig.1 Synthetic route of Drafloxacin meglumine

然而，目前文献很少报道对中间体2,6-二氨基-3,5-二氟吡啶的研究，致使该中间体无大工业生产，价格偏贵，制约了德拉沙星葡甲胺盐的报批，因此，本实验简化了中间体2,6-二氨基-3,5-二氟吡啶的操作工艺(见图2)，操作简便，收率较高(80.00%)，得到了纯度较高的产品(HPLC 99.0%)，适合工业化生产。

图2 2,6-二氨基-3,5-二氟吡啶的合成路线

1 实验部分

1.1 主要仪器与试剂

WRR型熔点仪(温度计未经校正，上海精密科学仪器有限公司)；Nicolet is5型红外分光光度计(KBr压片, 美国Nicolet公司)；AV400 MHz核磁共振仪(DMSO为溶剂，TMS为内标，瑞士Bruker公司)；Surveyor MSQ 型高效液相色谱-质谱联用仪(赛默飞世尔科技公司)；ZF-113型三用紫外分析仪(上海和勤分析仪器有限公司)；LC-20AT高效液相色谱仪(岛津科技有限公司)。

2,3,5,6-四氟吡啶、苄胺、叔丁胺、二氯甲烷、乙腈、N-甲基吡咯烷酮、盐酸、碳酸钠、无水硫酸镁(上海阿拉丁生化科技股份有限公司)；钯碳(西安凯力)；其他试剂均为市售分析纯或化学纯。

1.2 合成方法

1.2.1 2-(叔丁基)-2,5,6-三氟吡啶的合成

将2,3,5,6-四氟吡啶15.10 g和叔丁胺20.00 g加入到80 mL的乙腈中，在60℃下搅拌24 h，加压蒸去溶剂，箱残留物中加入200 mL的二氯甲烷，然后用150 mL水洗涤有机相，将有机相用无水硫酸镁20 g干燥，过滤，加压蒸去溶剂，得到18.50 g淡黄色油状物1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ1.45(s, 9H)，4.40(brs, 1H)，7.16(ddd, J=7 Hz, 8 Hz, 9 Hz, 1H)

1.2.2 2-苄胺基-6-(叔丁氨基)-3,5-二氟吡啶的合成

将2-(叔丁氨基)-3，5,6-三氟吡啶18.50 g与18.00 g的苄胺一起加入到50 mL的N-甲基吡咯烷酮中，并加热至150℃搅拌12 h，结束后冷却至20～30℃，加入100 mL二氯甲烷和200 mL水，萃取分液后，有机相再用200 ml水洗涤2次，并得到的有机相用20.00 g无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得到25.10 g暗绿色油状物

1.2.3 3,5-二氟-2,6-二氨基吡啶的合成

将上述得到的初制品2-苄胺基-6-(叔丁氨基)-3,5-二氟吡啶25.10 g直接用甲醇100 mL溶解，加入10%的钯碳2.51 g和浓盐酸15.00 g，氢气置换3次后，常压加氢12 h，滤除催化剂并加压浓缩，残余物加入二氯甲烷300 mL和10%的碳酸钠水溶液200 mL萃取，水相再用二氯甲烷200 mL萃取一次，合并有机相浓缩得到类白色固体11.88g。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ5.50(s, 4H)，7.30(t, J=10.03 Hz, 1H)；19F NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ-141.91(s, 2F)。

2 结果与讨论

在目标化合物时，我们采用先上一个叔丁基胺，活化吡啶环，使在上第二个苄胺时更容易，其实叔丁胺与苄胺均为过量。

在合成目标化合物是时采用两步连续反应，只要中控原料反应完后，简单后处理后直接投料下一步，节省后处理时间以及后处理带来的物料损失。

通过对反应条件及试剂的相应优化，整条路线适合工业化放大生产，总收率为80.00%以上，纯度99.0%以上，符合药用API中间体要求。