盐酸多巴酚丁胺杂质I的合成

王玲玉，王飞龙

(1.菏泽市食品药品检验检测研究院，山东 菏泽 274000；2.山东方明药业集团股份有限公司，山东 菏泽 274000)

伴随着人们生活及工作方式的变化，心血管疾病已成为健康的“第一杀手”。盐酸多巴酚丁胺在治疗心力衰竭方面有明显效果，尤其是难治性、顽固性心力衰竭[1-2]。

盐酸多巴酚丁胺为白色至类白色结晶性粉末，其化学名为4-[2-[[l-甲基-3-(4-羟苯基)丙基]氨基]乙基]-1，2-苯二酚盐酸盐。文献报道[3-4]其合成路线均以4-(4-甲氧苯基)-2-丁酮和3,4-二甲氧基苯乙胺为起始原料。

在盐酸多巴酚丁胺生产过程中，会有工艺杂质4-(4-羟苯基)-2-丁酮(杂质I)生成，中国药典及欧洲药典对其限度做出了明确规定。为了更好的控制盐酸多巴酚丁胺原料药制备过程中4-(4-羟苯基)-2-丁酮的含量，提高产品的质量，我们采用化学合成的方法制备了4-(4-羟苯基)-2-丁酮。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

FA1004N精密电子天平(上海精密仪器仪表有限公司)，日本岛津高效液相色谱仪( SPD - M20A检测器，LC - 20AT 型泵) ，A-VANCE400核磁共振仪，4-(4-甲氧苯基)-2-丁酮(江阴市宝源化工)，氢溴酸(寿光市恒力化工有限公司)。

1.2 反应原理

以4-(4-甲氧苯基)-2-丁酮为起始物料，在酸性条件下，水解生成4-(4-羟苯基)-2-丁酮(图1)。

图1 反应路线

1.3 4-(4-羟苯基)-2-丁酮的合成

在500 mL四口反应瓶中加入250 mL氢溴酸，缓慢滴加25 g 4-(4-甲氧苯基)-2-丁酮，开启搅拌，氮气置换三次，缓慢升温至回流反应4 h。待原料完全反应后，降温至10～15℃，过滤。滤饼用冰水洗涤，烘干，得到17.27 g固体，收率75%。1H NMR (400 MHz, DMSO)δ7.11(d，2H)，6.69(d，2H)，5.36(s，1H)，2.81～2.78(m，4H)，2.15(s，3H)。

2 结论

以 4-(4-甲氧苯基)-2-丁酮为起始原料，经氢溴酸水解，生成4-(4-羟苯基)-2-丁酮，反应操作简单，得到的产品纯度较高，为盐酸多巴酚丁胺原料药的检验提供了杂质对照品。