新型冠状病毒肺炎（COVID-19）感染合并高血压的诊治进展

宋智勇，姜超，罗东雷

新型冠状病毒肺炎（the cause of coronavirus disease，COVID-19）是以新型冠状病毒（SARS-CoV-2）为病原体通过飞沫及密切接触为主要传播途径的烈性传染病，具有很高的病死率，中国《新型冠状病毒感染肺炎诊疗方案（试行第六版）》[1]、《Lancet》[2]、中国疾控中心数据[3]，均指出患有高血压、心力衰竭、心律失常等心血管基础病者感染COVID-19后极易成为重症患者，其中COVID-19合并高血压病死率是无高血压者的2～3倍。因较多老年高血压者感染SARS-CoV-2后发展为重症COVID-19，故在疫情防控中应重视对此类患者的管理，结合高血压病的临床及用药特点进行合理诊治。现就COVID-19感染合并高血压的诊治进展做一综述。

1 SARS-CoV-2的致病机制

SARS-CoV-2是COVID-19的病原体，是除HCoVOC43、HCoV-229E、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、SARSCoV、MERS-CoV外，目前发现的第7个主要通过飞沫与密切接触感染人类呼吸道的冠状病毒属成员[4-6]。根据基因检测数据[6]：SARS-CoV-2和SARS-nCoV的基因组有86.9%相似序列，故SARS-CoV-2可能与SARS-nCoV一样以血管紧张素转化酶2（ACE2）为入侵机体的关键分子靶点。Xu等[7]研究揭示了，SARS-nCoV-2通过ACE2感染人类。SARS-CoV-2通过表面的棘突蛋白（即Spike蛋白与S蛋白）同呼吸道上皮表面的ACE2结合， 使自身包膜蛋白与呼吸道细胞膜进行融合，将遗传物质注入宿主细胞，进而增殖并引起一系列机体病生理改变[8，9]。Wrapp等[10]研究发现，SARS-CoV-2与ACE2的亲和力较SARS-CoV高20～30倍，很好解释了本次新型冠状病毒肺炎疫情感染人数远高于2003年的SARS。COVID-19患者最主要的并发症是急性呼吸窘迫综合征（ARDS）或急性呼吸系统损伤（ARI）[11]。Xu等[12]通过对死者肺脏病理解剖发现主要为肺泡上皮、毛细血管损伤，伴肺泡内纤维素性炎及透明膜形成，这也是重症COVID-19出现进行性血氧饱和度降低的病理学基础。Te Riet[13]、Zhao[14]、Kuba[15]等通过基础分子生物研究发现，冠状病毒侵占ACE2受体后，血管紧张素转化酶（ACE）活性相对性增强，AngⅡ合成增加，通过细胞质内烟酰胺腺嘌呤二核苷磷酸（NADPH）氧化酶（NOX）的作用激活转录因子κB（NFκB)，产生氧自由基导致机体不恰当的氧化应激损害，且NFκB还可抑制ACE mRNA的转录，进一步减弱ACE2的生成，形成恶性循环。Imai等[16]通过动物实验阐明外源性给予ACE2能显著改善实验动物的肺部炎症反应，减少肺损伤，而敲除ACE2则可加剧肺部炎症反应、加重肺水肿。李兰娟等[17]指出，对肾素-血管紧张素系统（RAS）的研究在病毒性呼吸道传染病如SARS、流感等的诊治及预后评估方面十分重要，但现有成果仅能部分指导临床工作，故外源性补充ACE2可能为抗SARS-nCoV-2造成机体损伤的一种方法。因为ACE2亦表达于消化系统细胞表面[18]，且近期钟南山研究团队从COVID-19患者粪便中分离出SARS-CoV-2，这解释了COVID-19的呼吸道表现，且不能排除SARS-CoV-2通过粪-口途径传播[19，20]。病理学家Xu[12]、Li[21]、Dong[22]、Reynolds[23]、Sodhi[24]等亦发现COVID-19者有不恰当免疫-炎症反应，主要表现为CD8+T、CCR4+、CCR6+、Th17等细胞数量显著增加，大量分泌包括白细胞介素（IL）-17、IL-17F、IL-21、IL-22在内的多种细胞因子，增加肺泡上皮及肺毛细血管内皮通透性，加重肺水肿，亦促进NFκB与丝裂原活化的蛋白激酶（MAPK）途径的激活，加剧炎症反应，产生“炎症风暴”，此时外源性补充ACE2可抑制STAT3相关通路，减低IL-17等细胞因子活性保护肺功能不再恶化。

2 COVID-19对高血压患者的影响

根据目前基础临床研究[7，18-20]，ACE2是SARS-CoV-2致病作用的关键分子靶位，SARS-CoV-2与人呼吸系统及肺脏ACE2结合后，引起一系列瀑布式免疫-炎症反应，引起肺组织损伤及肺水肿。中国疾控中心数据[3]指出，COVID-19合并高血压病死率是无高血压者的2～3倍很可能与高血压患者长期服用普利类（ACEI）及沙坦类（ARB）降压药，在抑制ACE1及AT1的同时，使ACE2表达反射性增加，促进了SARSCoV-2与呼吸道上皮细胞ACE2的结合，帮助其在机体内入侵和增殖，诱发比非服用ACEI/ARB者更为剧烈的免疫-炎症反应。Ferrario等[25]研究发现，给予大鼠赖诺普利和氯沙坦后降压的同时，也使ACE2水平分别增高4.7倍和2.8倍，ARB类在加速SARS-CoV-2进入宿主细胞、增殖、转录等过程可能弱于ACEI类。但在NCP患者中，ACE2的水平增加对于心血管系统的具体影响还有待于进一步验证。但李兰娟等[17]指出，现有对肾素-血管紧张素系统（RAS）的研究仍不明确，其结论仅能部分指导临床上对患者的诊治工作。

高血压是一种以体循环动脉压升高为主要临床表现的复杂心血管系统综合征，好发于中老年，是脑卒中、心肌梗死、心力衰竭、慢性肾脏病等疾病最重要的危险因素，随病情进展逐步损伤心、脑、肾脏等的结构和功能，最终导致这些器官衰竭[26]，故高血压者具有高龄、基础疾病多、免疫功能低下等特点，在合并COVID-19感染后极易发展为重症，病死率是无高血压者的2～3倍[3]。COVID-19感染亦可通过发热、低氧、不恰当的免疫-炎症反应及休克等病生理状态严重影响COVID-19感染合并高血压者的预后。发热是COVID-19感染的最主要症状，发热后轻症表现为心率加快、心肌耗氧量增加、心排血量降低，可诱发心力衰竭、心律失常、心肌缺血症状加重，尤其对高血压性心脏病患者，使处于代偿状态下的心功能急剧恶化，加速循环衰竭。此时给予物理降温并服用NSAIDs药物退热，对于过快的心率酌情给予适宜剂量的美托洛尔，既可降低心率亦可辅助调控血压。对于顽固性低氧血症的重症COVID-19患者，因肺脏呼吸膜功能异常，机体氧供给途径严重受损，加速的机体能源物质的消耗及无氧酵解的过程，不仅获能较少，且糖类等的不完全氧化产生许多乳酸、H+及氧自由基，能使细胞膜及内质网Ca2+泵功能严重受损，胞内Ca2+浓度升高，引起细胞坏死及凋亡。死亡细胞所诱发的炎症细胞浸润及炎症因子释放，增加了血管通透性，使体液渗出于组织间隙，使循环容量不足而形成恶性循环，导致脓毒症及休克[26]，加速患者死亡。此外患者处于应激状态下，血清儿茶酚胺浓度升高，导致恶性心律失常、血压升高、心力衰竭等不良反应[27]。

3 COVID-19合并高血压的抗SARS-CoV-2药物选择

COVID-19对现有抗病毒药物敏感性尚未完全确定，目前抗SARS-CoV-2药物部分根据2003年SARS疫情的疗效结合SARS-CoV-2与SARS-CoV相似基因序列达86.9%[6]间接推测而得，缺乏多中心、大数据临床随机对照试验结果的支持。对于COVID-19合并高血压的抗SARS-CoV-2药物选择方面，应以治疗COVID-19为核心，尽量选择不影响血压控制及有较少心血管副作用的抗SARS-CoV-2药物。现分述目前《新型冠状病毒感染的的肺炎诊疗方案（试行第六版）》[1]指出的疫情用药。

3.1 干扰素（IFN）IFN是生理状态下人体细胞遭受病毒入侵后产生的糖蛋白类广谱抗病毒物质，主要由机体的免疫细胞（如T淋巴细胞、自然杀伤细胞等）产生，能与被感染宿主细胞胞内受体结合，启动抗病毒相关蛋白表达（如蛋白激酶、oligoisoadenylate合成酶、磷酸二酯酶等），能阻碍病毒肽链合成启动，降解病毒mRNA、tRNA，从而阻碍病毒转录、翻译、合成、装配的过程，但在用于治疗COVID-19的疗效方面，暂无相关研究支持，目前投入使用的有IFNα、-β、-γ三种，常用于呼吸道等病毒感染治疗[28，29]。是卫健委发布的《新型冠状病毒感染肺炎诊疗方案（试行第六版）》[1]中的推荐用药。用药时可能会出现肝功减退、骨髓抑制等严重副作用，但均为一过性，停药后可逐渐恢复[29]。此外，IFN与利巴韦林联用可导致心血管事件的发生，即概率很低，对合并COVID-19的老年体弱高血压病患者可能有危及生命的风险。《新冠肺炎诊疗方案治疗药物信息汇编（第一版）》[28]指出，IFN-α过敏、自身免疫病、严重循环系统疾病、肝功能不全、CrCL＜50 ml/min者禁用。

3.2 人类免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制剂HIV蛋白酶抑制剂，即洛匹那韦/利托那韦是曾经用于HIV感染治疗的药物。其中洛匹那韦主要通过阻断 Gag-Pol聚蛋白分裂，干扰HIV病毒转炉复制，使之产生失去感染能力的子代HIV病毒；利托那韦则主要通过干扰HIV-1和HIV-2天冬氨酰蛋白酶活性，干扰HIV蛋白酶作用，使不能酶解Gag-Pol多聚蛋白前体，生成无感染能力的幼稚HIV颗粒。利托那韦与洛匹那韦联用可抑制洛匹那韦的CYP3A介导的代谢途径，提高洛匹那韦血药浓度，但增加了药物不良反应[30]。根据抗SARS及MERS疫情的经验，洛匹那韦/利托那韦可能对SARSCoV-2病毒有效[30]。在《新型冠状病毒感染的的肺炎诊疗方案（试行第六版）》[1]及《北京协和医院关于“新型冠状病毒感染的肺炎”诊疗建议方案（V2.0）》[31]中均指出推荐用于SARS-CoV-2感染者的治疗。《新冠肺炎诊疗方案治疗药物信息汇编（第一版）》[28]也指出，此类药物有血糖、血脂及肝酶升高等毒副作用，不能与胺碘酮、他汀类药物及利伐沙班等药联用，故有冠心病、心房颤动等基础病者在抗SARS-CoV-2治疗中应慎用。

3.3 利巴韦林利巴韦林是人工合成的鸟苷类似物性质的广谱抗病毒药物，对DNA及RNA病毒均有效。既往临床主要将其用于抗呼吸道病毒，药物进入感染病毒的宿主细胞后经细胞的磷酸化作用产生具有竞争性抑制病毒合成酶的产物，阻碍病毒蛋白质的合成[29]。《新冠肺炎诊疗方案治疗药物信息汇编（第一版）》[28]指出过量的利巴韦林可致心肌损害、肝功损伤及水电解质酸碱平衡紊乱，对高血压合并SARS-CoV-2感染者，尤其有高血压性心脏病者应慎用。

3.4 阿比多尔阿比多尔是曾用于对抗流感病毒的广谱非核苷类抗病毒药，其能抑制流感病毒脂膜与机体细胞的结合，干扰病毒增值。依据2003年SARS-CoV诊治经验，阿比多尔对冠状病毒类有较强的抑制效果。《武汉协和医院处置2019新型冠状病毒感染策略及说明》[32]指出不能与红霉素类及喹诺酮类合用，否则会导致心功能衰竭[29]。

3.5 糖皮质激素糖皮质激素是一类具有广泛而复杂生理、药理作用的甾体药物，不仅对糖、脂肪、蛋白质的代谢有较强的调节作用，而且有强大的抗炎及抗免疫作用。其通降低毛细血管通透性，减少炎症因子释放的作用，可减少炎性病灶部位的红、肿、热、痛及炎性渗出，对缓解重症COVID-19所导致的顽固性低氧血症有较好的效果[28，29]。根据《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第六版）》[1]建议使用3～5 d糖皮质激素来逆转患者顽固进行性低氧血症，建议剂量≤1～2 mg/kg·d。但长期大量使用能通过其拟盐皮质激素作用导致机体水钠潴留，对高血压及心力衰竭患者病情的控制不利。此外，其还可抑制骨细胞功能，促进骨质内胶原的分解，致骨质疏松甚至股骨头坏死。在2003年SARS疫情中重症ARDS者曾因使用大剂量激素而致股骨头坏死[29]。

3.6 瑞德西韦瑞德西韦是美国首例COVID-19患者的治疗用药，因Rubin等[33]，于《NEJM》报告了将瑞德西韦用于COVID-19治疗，且用药后明显缓解患者的顽固性低氧血症而引起广泛关注。该药是有美国吉利德科学公司研制的一种RNA依赖的RNA聚合酶抑制剂，通过抑制病毒遗传物质的合成发挥抗病毒作用。其Ⅰ、Ⅱ期临床实验证明，该药物有良好的抗埃博拉病毒作用[34]，通过细胞学及动物研究证实[34]，其对尼帕病毒、冠状病毒等亦有较好的抑制效果[35-37]。目前正于我国湖北省武汉市的抗疫工作中进行Ⅲ期临床实验，可能对疫情控制有较好效果。

3.7 磷酸奥司他韦磷酸奥司他韦是一种前体类药物，其进入人体后可经过物质代谢生成一种对流感病毒有强效高选择性抑制作用的神经氨酸酶抑制剂。对病毒神经氨酸酶的抑制可有效阻断病毒从宿主细胞的释放，降低病毒感染力，目前已证实对流感病毒（甲型、乙型）及禽流感病毒（如H1N1）等有较强的疗效，但其抗COVID-19的效果尚无相关研究数据支持。在《新型冠状病毒感染的的肺炎诊疗方案（试行第六版）》[1]中仅推荐用于有流感病毒感染风险者，对高龄、肝肾功能不全、基础心血管疾病者慎用。

3.8 免疫球蛋白类《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第六版）》[1]及《北京协和医院关于“新型冠状病毒感染的肺炎”诊疗建议方案（V2.0）》[31]仅建议给重症患者使用，因其带有与患者不兼容的抗原，故可能出现超敏反应、DIC等严重危及患者生命的不良反应，应用时若出现不良反应要及时给予救治措施。

4 COVID-19合并高血压患者的用药建议

根据中国卫健委疫情数据[3]，COVID-19合并高血压者的死亡率是非高血压者的2～3倍，这可能与高血压患者本身高龄、基础疾病较多、心功能交差、免疫能力低下相关，亦可能与服用ACEI/ARB类一线降压药物，使机体ACE2处于高水平，促进了SARS-CoV-2对人体的入侵、增殖及引起瀑布样免疫-炎症反应的过程[25]，但目前无相关多中心、大数据临床随机对照试验结果的支持。

世界高血压联盟前主席、直接肾素抑制剂发明人Juerg Nussberger教授等[27]对COVID-19合并高血压患者讨论后建议：①轻型COVID-19合并高血压者，可停ACEI/ARB/利尿剂，更换为钙通道阻滞剂（CCB）。②重症COVID-19合并高血压者，立即停ACEI/ARB，慎用利尿剂，改用直接肾素抑制剂-阿利吉仑/CCB。③危重型COVID-19合并高血压者，且伴ARDS时，推荐给予缓激肽受体阻断剂。④直接肾素抑制剂-阿利吉仑的剂量与用法：口服150～300 mg 1/d。⑤COVID-19合并高血压者若在治疗过程中出现低血压甚至血流动力学不稳定，停目前降压药物。⑥对疫区非COVID-19高血压患者，注意生活习惯及水钠摄入并加强自我血压监测，不随意改变降压用药，防治血压控制不佳。

5 未感染COVID-19的高血压患者的临床管理

高血压者因疾病及自身的病生理特点对SARS-CoV-2易感，故疫区未感染COVID-19的高血压者，在严峻的疫情形势下要做到[27]：①不暴饮暴食、不摄入高盐高脂食物，控制体重，戒烟戒酒，保证充足睡眠；②不可自行减药或停药；③尽量减少去医院就诊的频率，若血压过低/难以控制高血压（收缩压≥180 mmHg 和/或舒张压≥120 mmHg，1 mmHg=0.133kPa）时，再于医院就诊。

6 重症COVID-19合并高血压患者的临床管理

卫健委发布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第六版）》[1]指出，重症COVID-19应符合以下标准：①呼吸频率≥30次/min；②静息状态下指氧饱和度≤93%；③动脉血氧分压（PaO2）/吸氧浓度（FiO2≤300 mmHg；④胸部CT： 24～48 h内肺脏病灶进展＞50%；危重症者应符合：①需机械通气；②出现休克；③出现多器官功能障碍需转入ICU监护治疗。

若COVID-19合并高血压患者发展为重症且血压不能维持时，则应立即停用所有降压药物，严格遵守相关指南并结合患者自身病情特点进行救治。依据《中国急诊感染性休克临床实践指南》[38]，COVID-19合并高血压患者且出现感染中毒性休克/ARDS/严重血流动力学紊乱等的重症患者，积极给予血管活性药物、体液复苏、循环功能支持。除有创机械通气、血液净化、体外循环等高级生命支持技术外，我国《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第六版）》[1]指出，对药物及有创机械通气等治疗效果不佳的重症感染者，若具备条件应及时行体外膜肺氧合（ECMO）来维持患者呼吸循环功能。ECMO主要有两种工作模式，即VV-ECMO与VA-ECMO。VV-ECMO是主要针对呼吸衰竭的呼吸支持模式，可以治疗有创机械通气仍不能改善的顽固性低氧血症，且不易发生呼吸机相关肺损伤。但其只对有呼吸支持而无循环支持，故对合并心力衰竭、血流动力学紊乱的危重患者效果不佳。VA-ECMO模式则能提供呼吸循环双重支持，适用于各类心力衰竭伴呼吸衰竭的危重患者，对于血流动力学不稳定、ARDS、严重心力衰竭、心源性休克/心搏骤停应立即选用VA-ECMO模式[39，40]。

7 总结与展望

COVID-19是世界卫生组织公布的全球众大公共卫生事件，对SARS-CoV-2的流行病学、病原学及各种病生理机制仍不完全明确。目前我国COVID-19疫情已进入重要防控阶段，对COVID-19合并包括高血压在内的各类心血管基础疾病者的诊治工作将是战胜疫情工作的重中之重。针对ACEI/ARB类药物在COVID-19合并高血压患者的应用问题，ACEI/ARB引起的ACE2受体上调是否促进了SARS-CoV-2对机体的致病作用仍缺乏多中心、大数据临床随机对照试验的证据支持，在未来应通分子生物学、基因组学、蛋白组学、单细胞测序等多学科交叉技术阐明具体机制。医务人员应做好自身防护，以阳光的心态和必胜的决心战胜疫情。