五苓散加减方联合参附注射液治疗急性心力衰竭临床疗效及对血清脑啡肽酶浓度的影响

急性心力衰竭(acute heart failure，AHF)是临床上内科常见病和多发病，主要是由于各种心脏结构或功能性疾病导致心室充盈或射血能力受损而引起的一组综合征[1]。病人临床表现为呼吸困难和无力，最典型的病理生理变化是肺水肿，严重者可出现意识不清，血压急剧下降继而出现心源性休克，病情危重[2]。现代医学对AHF的治疗通常采取利尿、扩血管及正性肌力治疗，但效果不甚理想。AHF属于中医学“心悸”“咳喘”等范畴，临床以虚证多见，治疗则以益气固脱、温补肾阳为要[3]。此外，最新研究发现，可溶性脑啡肽酶(neprilysin，sNEP)与AHF的重要关联得到了广泛的认可，但关于中医药对AHF病人sNEP水平的影响国内外相关报道不多[4]。因此，本研究应用五苓散加减方联合参附注射液治疗40例急性心力衰竭病人，探讨其临床疗效及其对病人血清sNEP浓度的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2013年10月—2016年10月本院心内科及重症监护室收治的82例AHF病人，根据入院先后顺序将其分为观察组(40例)和对照组(42例)。入选标准：符合中华医学会心血管病学分会制定的《中国心力衰竭诊断和治疗指南》[5](2014年)中急性心力衰竭诊断标准；符合《中药新药临床研究指导原则》[6]中心力衰竭中医证候分型，将心肾阳虚证、阳虚水泛征及阴竭阳脱证纳入研究范围；年龄35～82岁，发病时间<24 h；所有入选病人均获得本院医学伦理委员会批准，由病人本人或其直系亲属签署知情同意书。排除标准：急性心肌梗死病人；由于肝肾等多脏器功能衰竭导致的心力衰竭；死亡；未签署知情同意书者。两组临床资料情况详见表1。

表1 两组临床资料比较

1.2 方法 对照组采用强心、利尿、扩血管等传统治疗心力衰竭药物，毛花苷C(西地兰)、呋塞米注射液、硝普钠、多巴胺，具体用量根据病人病情、生命体征及体重而定，根据病情及早加用贝那普利5 mg 1次/日，美托洛尔片12.5 mg 2次/日，螺内酯20 mg 1次/日。观察组在此基础上应用五苓散加减方联合参附注射液治疗，五苓散组方：泽泻20 g，黄芪15 g，猪苓15 g，茯苓 15 g，薏苡仁15 g，白术10 g，桂枝6 g，生姜3 g，大枣3 g，甘草8 g。依据病人个体的临床症状不同，需进行辨证加减，水煎服400 mL，1日1剂，早晚分服。参附注射液(雅安三九药业有限公司生产，国药准字Z51020664，每支10 mL)100 mL，5%葡萄糖注射液150 mL稀释后静脉输注，1次/日。两组均以7 d为1个疗程，连续治疗两个疗程。

所有病人入院后均采集清晨空腹静脉采血3 mL，经EDTA抗凝后，应用酶联免疫法(ELISA)检测血清sNEP水平，血清sNEP检测试剂盒均由南京诺尔曼生物技术有限公司生产。操作步骤严格按照试剂盒说明书要求进行。

1.3 观察指标 用药48 h后观察两组临床疗效；治疗1个疗程后观察两组治疗前后N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)、sNEP水平、Lee心衰积分；两个疗程后观察两组治疗后不良反应；28 d后观察治疗前后左室射血分数(LVEF)、每搏输出量(SV)。

1.4 疗效判定标准 中医临床证候疗效评定标准参照《中药新药临床研究指导原则》中诊断标准判定。显效：中医主次症状及体征基本消失，证候积分70%～90%；有效：中医症状及体征均有好转，证候积分30%～70%；无效：中医症状及体征症状无任何改善或加重，证候积分<30%。

2 结 果

2.1 两组中医临床证候疗效比较 观察组显效22例，有效15例，无效3例，总有效率为92.5%；对照组显效14例，有效18例，无效10例，总有效率为76.2%。观察组治疗总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义(χ2=4.085，P=0.004)。详见表2。

表2 两组中医临床证候疗效比较 例(%)

注：两组总有效率比较，χ2=4.085，P=0.004

2.2 两组治疗前后心功能指标比较 两组治疗前LVEF、SV、NT-proBNP及Lee心衰积分比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组心功能指标较治疗前均有明显改善，且观察组各项指标改善明显优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表3 两组治疗前后心功能指标比较(±s)

与本组治疗前比较，1)P<0.05；与对照组治疗后比较，2)P<0.05

2.3 两组治疗前后sNEP水平比较 两组治疗前sNEP水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组sNEP水平较治疗前均有明显降低，且观察组sNEP水平降低程度明显优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表4。

表4 两组治疗前后sNEP水平比较(±s) ng/mL

与本组治疗前比较，1)P<0.05

2.4 观察组血清sNEP水平与AHF严重程度相关性分析 血清sNEP水平与AHF纽约心功能分级(NYHA)呈负相关(r=-0.825，P=0.000)，说明检测病人血清sNEP浓度有助于判断AHF的严重程度。详见表5。

表5 观察组血清sNEP水平与AHF严重程度的相关性分析

2.5 两组不良反应情况 观察组40例病人，失访2例，治疗过程中1例出现消化道反应，症状较轻微。对照组42例中2例出现心率偏快，给予药物治疗后降至正常。

3 讨 论

现代医学对AHF的治疗通常采取利尿、扩血管及正性肌力治疗。有研究发现，通过利尿的方法，可以减轻肺水肿、右心室充盈压力和全身血管阻力，同时降低收缩压，从而减轻心脏前后负荷，缓解呼吸困难[7]。对于扩张血管药物，存在一定的适应证，AHF病人要求收缩压在110 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)以上，且在用药过程中必须密切监测血压变化，以免加重低血压[8]。对于洋地黄类正性肌力药物，其治疗量和中毒剂量非常接近，用药过程中应密切监测血药浓度，防止药物过量或中毒[9]。

本研究采用回顾性对照研究，两组用药48 h后结果显示，观察组总有效率为92.5%，对照组总有效率为76.2%，观察组治疗总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义。说明AHF病人应用五苓散加减方联合参附注射液治疗是有效的，能迅速缓解临床症状， 提高临床治愈率。五苓散加减方见于《伤寒论》，是由汉代医家张仲景所创，由猪苓、茯苓、泽泻、白术、桂枝五味中药组成，具有温阳化水、利湿行水的功效[10]。方中茯苓健脾安神、利水渗湿；白术补气健脾、燥湿利水；桂枝温通经络；泽泻、猪苓渗湿利水；诸药合用，使水湿自除，肿胀自消。在五苓散基础方上加用具有化湿行气、利水消肿之黄芪，薏苡仁加强利水渗水之功，甘草、大枣、生姜三者合用可补益脾胃、温甘化阳。五苓散参与了整个水代谢的全过程，确保机体水液代谢的平衡。现代药理学表明，五苓散具有提高机体免疫力，扩张冠状动脉，解除血管痉挛，减少血管阻力，增加心肌血流量，减轻动脉粥样硬化病变和血液高凝状态，抗炎镇痛及增加利尿功能的作用[11]。参附注射液主要成分是红参和附子，红参具有补气救脱、宁神益智的功效；附子具有回阳救逆、祛寒止痛。现代药理学研究表明，红参含有人参皂苷，能增强心肌收缩力，降低心肌耗氧量，附子中的去甲乌药碱有明显的强心、抗心肌缺血缺氧和抗凝血的作用[12]。

本研究通过对比两组治疗前后心功能指标LVEF、SV、NT-proBNP及Lee心衰积分发现，两组治疗前心功能指标LVEF、SV、NT-proBNP及Lee心衰积分比较差异无统计学意义，治疗后，两组心功能指标较治疗前均有明显改善，且观察组各项指标改善明显优于对照组，差异有统计学意义。说明五苓散加减方联合参附注射液对AHF病人心功能具有一定改善作用，能增强心肌收缩力，改善氧供应状况，从而避免缺氧导致的心肌细胞损伤，加速心脏功能恢复。

sNEP是20世纪70年代发现的一个中性肽链内切酶，是含锌金属肽酶M13家族成员之一[13]。sNEP作为一种神经肽降解酶，已发现在多种组织中表达，最显著的是大脑，肾脏和肺内含量也非常丰富。sNEP可以在肽链氨基端疏水氨基酸残基处水解肽键，其底物包括心钠素、内皮素、脑钠素、脑啡肽、缓解肽、血管紧张素Ⅰ、P物质等生物活性肽[14]。本研究对比两组病人治疗前sNEP水平比较差异无统计学意义；治疗后，两组sNEP水平较治疗前均有明显降低，且观察组sNEP水平降低程度明显优于对照组，差异有统计学意义。说明应用五苓散加减方联合参附注射液能有效降低AHF病人sNEP水平，改善预后。von Lueder等[15]研究显示，血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂在减少射血分数降低的心力衰竭病人死亡和心力衰竭方面优于血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)类药物依那普利，证实sNEP水平升高提示心力衰竭病人不良心血管预后。进一步分析血清sNEP水平与AHF严重程度的相关性，结果显示，血清sNEP水平与心功能分级呈负相关(r=-0.825，P=0.000)，提示检测病人血清sNEP浓度有助于判断AHF的严重程度。

综上所述，五苓散加减方联合参附注射液治疗AHF疗效显著，可有效改善病人心功能指标，降低血清sNEP水平，且无明显不良反应。