单克隆免疫球蛋白相关性肾损伤的临床表现分析和免疫球蛋白分型

傅兰君 陈红波 项晓骏 马红珍

单克隆免疫球蛋白（monoclonal immunoglobulin，M蛋白）是由成熟型B细胞，尤其是浆细胞或B淋巴细胞分泌的免疫球蛋白，该类蛋白或其片段引起的肾损伤称为M蛋白相关性肾损伤[1-2]。经典的M蛋白病包括意义未明的单克隆免疫球蛋白病、冒烟型骨髓瘤、骨髓瘤、B细胞淋巴瘤等，其中单克隆免疫球蛋白病中出现M蛋白相关性肾损伤又称为有肾脏意义的单克隆免疫球蛋白病（MGRS）[3]。目前临床上对骨髓瘤、B细胞淋巴瘤已有规范的诊断和治疗共识，但对MGRS的诊断缺乏规范标准。MGRS患者常因错失治疗时机而较早进展至终末期肾病甚至危及生命。本文分析M蛋白相关性肾损伤患者的免疫球蛋白分型和临床表现，总结临床诊断经验，以供同行参考，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 回顾性选取2013年8月至2019年4月在本院住院治疗的M蛋白相关性肾损伤患者40例，均为M蛋白阳性合并慢性肾脏病。男25例，女15例；年龄（65.37±9.04）岁。其中骨髓瘤性肾病33例，男20例，女 13例，年龄（64.33±8.82）岁；MGRS 7例，男 5例，女2例，年龄（70.29±9.09）岁。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者知情同意并签署知情同意书。收集患者的一般资料（性别、年龄、基础疾病等）、实验室检查结果[血常规、血生化、尿常规、24h尿蛋白、骨髓常规、血（尿）免疫固相电泳、血（尿）轻链、肾脏B超等]、组织病理活检结果。

1.2 临床表现 40例患者中肾病综合征14例，占35.0%，其中骨髓瘤性肾病8例，MGRS 6例；慢性肾脏病1～3期16例，占40.0%，其中骨髓瘤性肾病15例，MGRS 1例；慢性肾脏病4～5期7例，占17.5%，均为骨髓瘤性肾病；急性肾衰竭3例，占7.5%，均为骨髓瘤性肾病。需行血液透析治疗患者10例。由此可见，MGRS主要表现为肾病综合征。

1.3 M蛋白分型 40例患者中IgAλ型9例，占22.5%；IgGλ型9例，占22.5%；λ型7例，占17.5%；κ型5例，占12.5%；IgGκ型4例，占10.0%；IgAκ型3例，占7.5%；IgMκ型1例，占2.5%；IgMλ型1例，占2.5%；免疫固相电泳阴性1例，占2.5%。

1.4 组织活检病理分析 对临床表现为肾病综合征的9例患者行组织病理活检，其中8例行肾脏穿刺活检，5例为淀粉样变性病，2例为轻链沉积病，1例为膜增性肾小球肾炎；1例行皮肤活检，明确是淀粉样变性病。总体病理分析为：淀粉样变性肾病6例，其中男4例，女2例；年龄（63.66±9.18）岁；免疫固相电泳表现为IgAλ型1例，IgGλ型1例，λ轻链型3例，免疫固相电泳阴性1例。轻链沉积病2例，男1例，女1例；平均年龄63岁；免疫固相电泳均为κ型。膜增生性肾小球肾炎伴M蛋白沉积1例，男，51岁，免疫固相电泳为IgAλ型。

1.5 MGRS患者分析 共7例，5例临床表现为肾病综合征，1例为慢性肾功能不全，1例为POEMS综合征。其中行病理活检5例，分型为轻链型（AL型）淀粉样变性3例（λ轻链型），轻链沉积病2例（κ轻链型）。

2 讨论

M蛋白病导致的肾损伤为M蛋白相关性肾损伤，其中骨髓瘤是研究最多，诊断和治疗最完善的M蛋白病。研究显示，骨髓瘤患者中20%～50%合并肾脏损伤，其中约5%患者需行肾脏透析治疗[4-5]，可见肾损伤是骨髓瘤的常见并发症。骨髓瘤患者中，合并肾损伤的患者比未累及肾脏的患者预后和治疗效果差[6]。而肾功能能否逆转是骨髓瘤预后的重要影响因素[7]。本文数据显示，约66%的M蛋白相关性肾损伤患者表现为急/慢性肾功能不全，约33%的患者表现为肾病综合征，因此对肾脏病患者需及时排外M蛋白病并尽早给予相应治疗。以往研究认为，近半数以上骨髓瘤分泌单克隆IgG[8-9]。本文数据显示在M蛋白相关性肾损伤中，免疫分型IgG λ与IgA λ比例最高，各占22.5%，这与张萍[10]研究结果相符。多数学者认为对伴有肾损伤的骨髓瘤患者治疗时，沙利度胺及来那度胺在一定的范围内是安全有效的，但是硼替佐米相对沙利度胺及来那度胺有较高的缓解率，且能促进肾功能的恢复，并且建议硼替佐米联合沙利度胺、地塞米松作为造血干细胞移植前诱导方案[11-14]。

MGRS虽未达到骨髓瘤、华氏巨球蛋白血症、慢性淋巴细胞白血病或淋巴瘤的诊断标准，但已出现M蛋白相关性肾损害[3]。近年来MGRS逐渐得到临床重视，基于以下两点：与其相关的住院率和病死率逐渐升高；及时抑制浆细胞或淋巴细胞的增殖清除M蛋白，能改善患者预后[15]。另外本文显示MGRS患者临床表现主要为肾病综合征。因此，MGRS需尽早明确诊断与治疗，对肾病综合征患者尤其要排外MGRS。MGRS的发病机制可能为M蛋白或其片段在肾脏直接沉积，如AL型淀粉样变性和轻链沉积病；M蛋白间接效应，如补体3肾小球病伴单克隆免疫球蛋白血症和POEMS（多神经病变、脏器肿大、内分泌病变、M蛋白血症和皮肤异常）综合征[16]。本文MGRS患者7例，3例为AL型淀粉样变性，轻链类型为λ；2例为轻链沉积病，轻链类型为κ；1例为POEMS综合征，M蛋白为IgG λ；另1例患者未行肾脏病理检查，血游离轻链比值异常。提示AL型淀粉样变性的轻链类型以λ为主，轻链沉积病的轻链类型以κ为主，这与国内外文献报道相一致[17-18]。MGRS需要肾脏穿刺病理辅助诊断，然而李超等[19]研究显示，在有肾活检禁忌证的单克隆免疫球蛋白血症合并肾脏病患者，血游离轻链比值异常对于MGRS有较高的诊断价值。另外，皮肤活检因其特异度高、创伤性小、并发症少而在临床广泛开展用于诊断AL型淀粉样变性。皮肤脂肪活检诊断AL型淀粉样变性的敏感度为0.925[20]。由此可见，对怀疑MGRS患者需行肾脏穿刺活检术，如有肾脏穿刺禁忌证，可通过皮肤活检和检测血清游离轻链辅助诊断。

综上所述，M蛋白相关性肾损伤主要临床表现为骨髓瘤性肾病和MGRS。对本文40例患者分析得出：M蛋白相关性肾损伤主要表现慢性肾功能不全，MGRS主要表现为肾病综合征；免疫分型IgA λ型和IgG λ型比例最高，λ型比例高于κ型；肾脏淀粉样变性与λ轻链沉积有关，轻链沉积病与κ轻链沉积有关。