中医药调节肿瘤免疫研究进展※

沈 欢 邓海滨

(上海中医药大学2018级硕士研究生，上海 200120)

肿瘤综合治疗日益完善，肿瘤免疫治疗已逐渐成为其重要手段，并显示出良好的应用前景。中医理论从整体观念出发，调节人体全身免疫功能的理念与现代免疫应答有很多相似之处。研究表明，许多中药有效成分及中药复方都可调节机体免疫功能，从而发挥抗肿瘤活性。中医药从整体出发，有效减少过度免疫应答及免疫紊乱等情况，通过调节人体的免疫机制防治肿瘤。兹将中医药调节肿瘤免疫研究进展综述如下。

1 免疫、免疫应答及免疫调节

免疫系统是机体做出保护作用，实行免疫功能的物质基础和组织系统，它由免疫细胞、免疫分子、免疫器官构成。免疫系统的三大功能为免疫自身稳定、免疫防御及免疫监视。免疫系统的免疫应答是人体免疫系统既能识别和清除外来入侵的抗原，也能识别和清除体内衰老死亡的细胞、突变的细胞或其他有害成分。在人体免疫系统识别有害物质后，首先产生人体原有的免疫反应，即固有免疫(先天性免疫或非特异性免疫)。生物在长期进化中逐渐形成的固有免疫是机体抵御病原体入侵的第一道防线。其参与的细胞有树突状(DC)细胞、自然杀伤(NK)细胞、单核-巨噬细胞等。而当无法完全清除有害物质时，机体则产生适应性免疫(特异性免疫或获得性免疫)。体内T淋巴细胞、B淋巴细胞接受抗原刺激后，自身活化、增殖、分化为效应细胞，产生一系列生物学效应的全过程，即适应性免疫，其具有特异性、耐受性、记忆性的特点。免疫调节是免疫应答过程中免疫细胞间、免疫细胞与免疫分子间及免疫系统与机体其他系统间相互作用，感知机体免疫应答并实施调控，从而维持机体内环境稳定的过程。

2 肿瘤免疫

2.1 免疫机制 生物细胞突变为恶变细胞而形成肿瘤，这些恶变细胞与原来正常细胞不同，因而可引起机体的免疫应答。机体对肿瘤的免疫应答包括免疫监视和免疫排斥。肿瘤免疫是机体在肿瘤抗原刺激前对肿瘤具备的非特异性免疫和在刺激后产生的特异性免疫的总和。免疫系统具有识别肿瘤相关抗原、调控机体攻击肿瘤细胞的能力。肿瘤的免疫治疗是通过修复和增强机体免疫系统的功能，控制和杀伤肿瘤细胞。机体抗肿瘤的主要免疫效应机制分为免疫效应细胞和免疫效应分子的抗肿瘤效应。其中免疫效应细胞又分为T淋巴细胞介导的特异性抗肿瘤免疫[细胞毒性T淋巴细胞(CTL)直接杀伤肿瘤细胞，辅助性T细胞(Th)间接参与抗肿瘤免疫效应]及固有免疫细胞参与的抗肿瘤效应(NK细胞、巨噬细胞)。免疫效应分子的抗肿瘤作用为B淋巴细胞分泌具有抗肿瘤作用的抗体，激活补体系统溶解肿瘤细胞。

2.2 治疗方式 ①肿瘤疫苗，即将自体或异体肿瘤细胞、病毒、细菌等经过特殊处理后成为肿瘤疫苗，刺激机体产生相应的效应细胞或抗体杀灭肿瘤细胞。②单克隆抗体治疗，即将特异性的抗体从体外运至肿瘤细胞内，通过激发特异性的免疫应答来杀伤肿瘤细胞。③过继性免疫细胞治疗，即在细胞因子的诱导下，从患者体内分离免疫活性细胞，在体外进行扩增后再回输入患者体内，提高患者体内抗原特异性的T淋巴细胞数量，进而促进细胞因子释放，直接杀伤肿瘤细胞或增强自身免疫应答而杀伤肿瘤细胞[1]。④细胞因子疗法，即将某些细胞因子注入体内后调节、增强一种或多种免疫细胞的功能，发挥抗肿瘤免疫功能。⑤免疫检查点抑制剂疗法，此法为目前肿瘤免疫治疗的热门疗法，分为抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4)抗体、抗程序性死亡受体1(PD-1)抗体和抗程序性死亡受体-配体1(PD-L1)抗体。抗CTLA4抗体是由细胞毒T淋巴细胞抗原4与B7-1(白细胞分化抗原80，CD80)及B7-2(白细胞分化抗原86，CD86)分子蛋白结合而成，可以降低T淋巴细胞活性，阻碍T淋巴细胞活化，从而达到抑制肿瘤免疫作用。PD-1与其配体PD-L1结合可抑制T淋巴细胞活化和增殖，使T淋巴细胞处于失活状态，诱导免疫逃逸。抗PD-1/PD-L1抗体阻断PD-1与PD-L1的结合，上调T淋巴细胞的生长和增殖，增强T淋巴细胞对肿瘤细胞的识别，激活其攻击和杀伤功能，通过调动人体自身的免疫功能实现抗肿瘤作用[2]。

2.3 优点和缺点 肿瘤免疫治疗针对已明确的致癌点设计相应药物，使肿瘤细胞特异性死亡，能明显减少毒副作用，显著提高疗效。对放疗、化疗无明显作用的肿瘤患者可考虑肿瘤免疫治疗，为治愈肿瘤提供新手段。不过肿瘤免疫治疗也可能导致免疫紊乱，表现为过度免疫及T淋巴细胞介导的不良反应。肿瘤疫苗、免疫检查点抑制剂等方法会打破正常的免疫耐受，引起T淋巴细胞过度激活，对机体正常组织造成损伤[3]。也有研究显示，部分抗肿瘤免疫应答药物会产生耐药反应，如PD-1/PD-L1抑制剂中γ干扰素(IFN-γ)通路基因(如JAK1和JAK2)的缺失使肿瘤细胞对IFN-γ无应答，导致肿瘤细胞能够在IFN-γ存在的环境下生长，是多重免疫检查点抑制剂治疗的机制[4]。

3 中医药调节肿瘤免疫

许多中药提取物、单味中药及复方对肿瘤都具有多重功效，可通过免疫学途径，整体调节人体内环境，扶正与祛邪相结合，以预防和治疗肿瘤，且毒副作用小。

3.1 理论基础 肿瘤发病主要由于正气亏虚，气滞血瘀，邪热壅盛，痰湿凝聚，病机为局部属实，整体为虚，正虚为本，邪实为标。《内经》中记载“邪之所凑，其气必虚”，《医宗必读·积聚》云“积之成者，正气不足，而后邪气踞之”，阐述了人体自身正气亏虚，六淫之邪侵袭人体，致使人体阴阳失衡从而产生肿瘤[5-6]。故扶正祛邪是治疗肿瘤的基本原则。

3.1.1 扶正 当免疫系统功能正常时，机体处于阴阳平衡状态，阴平阳秘，则机体生命活动稳定、有序、协调[7]。若由于各种原因，阴阳失去原有平衡，免疫系统稳定性被破坏，疾病就会发生。绝大多数肿瘤患者免疫功能低下，免疫监视功能不足，无法及时清除肿瘤细胞，肿瘤细胞在免疫逃逸下可无限增殖，这与中医辨证“正气亏虚”一致。手术及放疗、化疗后的肿瘤患者，随着肿瘤细胞受到遏制，正常免疫细胞的功能也会被抑制，从中医理论来说同样是正气损伤的表现。针对肿瘤患者的正气亏虚体质，中医以扶正固本，补助正气以增强其免疫功能，解除这些处于肿瘤微环境中的免疫细胞的免疫抑制效应[8]。20世纪70年代国医大师刘嘉湘教授首先提出“扶正”治疗恶性肿瘤。扶正法可调动肿瘤患者机体正气，用培固本元的中药来调节人体脏腑、经络、气血、阴阳，从而增强机体的抗癌能力及免疫功能，达到抑制邪毒之气。扶正治疗特别对晚期肿瘤具有独特的治疗效果，可减少放疗、化疗的毒副作用，防治并发症和后遗症，增强患者机体的抗癌能力，提高生活质量和生存期。扶正治疗具体包括补肾健脾、益气养精、调和营卫等方法。

3.1.1.1 补肾健脾 《内经》记载“肾藏精，为先天之本”。肾虚不能助脾胃运化，清阳之气失用[9]，易受癌毒侵袭，亦不能滋养五脏调六腑，积聚渐生。李东垣在《脾胃论》指出“乃知脾胃不足，为百病之始……皆由脾胃之气无所伤，而后能滋养元气……脾胃之气既伤，而元气亦不能充，而诸病之所由生也”。脾为后天之本，气血生化之源，脾虚则气血生化失常，气机升降失司，正气被遏，各脏腑器官无法充实而致外邪易侵[10]。肿瘤邪毒消耗人体正气，肾精不足则脾胃化生乏源，肾脏所藏之先天精气无法得到滋养，伤及肾本，致肾精受损，脾肾两虚。故补肾健脾是扶正抗肿瘤的重要手段。肾精充足，脾土健运，则正气充盛，从现代免疫角度来看，可促进体液免疫和细胞免疫功能，加速肿瘤细胞凋亡，调控细胞因子，抑制血管新生，防止肿瘤侵袭转移[10]。

3.1.1.2 益气养精 徐振晔教授认为，恶性肿瘤的发生与精亏气虚关系密切。精气亏虚，脏腑功能紊乱，阴阳气血失调，使机体抵抗力下降，邪气乘虚入内，留而不去，终成肿块。此乃因虚而得病的病理过程。精气两亏是恶性肿瘤发生发展的主要病理基础。同时，恶性肿瘤往往因实而益虚，故精气两亏与肿瘤的扩散、转移及结局密切相关。徐教授依据多年经验，以益气养精、抑癌解毒为法，创制肺岩宁(药物组成：生黄芪、黄精、灵芝、山慈姑、重楼等)，对稳定原发癌灶、预防肿瘤转移侵袭有肯定疗效，同时能明显改善患者免疫功能，缓解临床症状，提高生存质量[11]。王立芳等[12]通过临床观察，发现肺岩宁颗粒(药物组成：生黄芪、白术、黄精、蜂房、干蟾皮、山慈姑、山茱萸、淫羊藿等)可明显提高精气两亏型中晚期肺腺癌患者免疫功能，稳定其病情。

3.1.1.3 调和营卫 《灵枢·本脏》提到“卫气者，所以温分肉，充皮肤，肥腠理，司开阖者也”，而《灵枢·邪客》指出“营气者，泌其津液，注之于脉，化以为血，以荣四末，内注五脏六腑”。说明卫气有温养机体全身、充实调节肌肤腠理、抵抗外邪作用；营气可化生血液，营养周身。现代医学研究认为，卫气有免疫体系的功能，包括体液免疫、细胞免疫、机体屏障、吞噬细胞系统功能等[13]，若卫气虚弱则人体免疫力低下，无法抵抗外邪内袭。而营气亏少，则会引起血虚，全身脏腑器官因得不到足够养分，导致生理功能减退而引起病变。营卫同源，共出于水谷精微，调和营卫，使五脏六腑安稳，正气不断则肿瘤邪毒无法发展，从治未病的角度预防肿瘤发生。

3.1.2 祛邪 在肿瘤发展过程中，邪盛正衰，人体的免疫系统集中于抑制或清除肿瘤细胞而不断消耗，导致免疫低下。肿瘤产生的病机有邪热内蕴、痰湿凝聚、气滞血瘀，故清热解毒、消痰散结、行气活血化瘀等祛邪手段不仅能使肿瘤细胞自噬、凋亡，控制肿瘤的发展，还能促进人体免疫系统恢复平衡，遏制肿瘤细胞生长。

3.1.2.1 清热解毒 邪热内蕴是肿瘤产生的机制之一，《医宗金鉴》提到“痈疽原是火毒生，经络阻隔气血凝”。中晚期肿瘤患者多伴有肿块灼热疼痛、口渴、大便干结、舌红苔少等热性症状。现代医学认为，促进肿瘤恶化的原因之一为肿瘤组织的炎症和感染。清热解毒药物能控制肿瘤组织处的感染和炎症[14]，改善脏器受压或梗阻，恢复局部和全身气血循环，从而增强机体免疫功能。

3.1.2.2 消痰散结 中医基础理论认为，肿瘤是有形之邪，“痰浊”易浸淫细胞，使细胞突变，成为“痰核”(肿瘤细胞)，日久新生“痰络”(肿瘤血管、淋巴管)。热毒炽盛，损伤津液，则炼液成痰，气虚痰瘀，“精化气”能力不足，导致痰瘀病理产物留结机体，使机体无法完成自我免疫功能，“正不胜邪”，产生肿瘤[15]。研究表明，消痰散结中药(如牡蛎、山慈姑、夏枯草、僵蚕等)对肿瘤有直接抑制作用[16]，可通过多个途径诱导肿瘤细胞凋亡，如桔梗皂苷可下调抗凋亡因子Bcl-2，而发挥抗肿瘤活性。

3.1.2.3 活血化瘀 贾英杰教授提到，瘀是肿瘤发生发展的重要因素，祛瘀贯穿癌瘤治疗始末。肿瘤患者因气血运行不畅，出现抗凝功能减弱、血液黏滞程度增高等[17]。活血化瘀中药(如丹参、红花、川芎、川牛膝等)及中成药可缓解组织缺血引起的代谢障碍及营养失调，改善人体内环境，破坏肿瘤发展的环境，还可加强吞噬功能，从而提高细胞免疫功能[18]。

3.2 研究现状

3.2.1 实验研究 张敏等[19]实验研究发现，红景天提取物(SRR)对Lewis肺癌小鼠移植瘤中CD4+CD25+调节性T淋巴细胞有抑制作用。其通过下调肿瘤组织中CD4+CD25+调节性T淋巴细胞比例、Foxp3和转化生长因子β(TGF-β)mRNA的表达，增强机体抗肿瘤免疫应答。周智东等[20]发现，树突状细胞和细胞因子活化杀伤细胞受牛膝提取物牛膝多糖(ABPS)刺激后，对SW480肿瘤细胞株的杀伤活性明显提高，ABPS和SW480肿瘤抗原共同刺激树突状细胞(DC)，能协同杀伤性细胞(CIK)提高对SW480肿瘤细胞株的杀伤活性。马冉冉等[21]研究提示，人参总皂苷(TSPG)可提高荷瘤小鼠体内NK细胞的数量及杀伤活性，增强5-氟尿嘧啶(5-Fu)抗肿瘤的疗效。王萍等[22]实验发现，小檗碱和人参总皂苷均能增强胃蛋白酶原细胞Fas、FasL分子的表达，促进人高转移性肺癌(PG)细胞诱导人急性T淋巴细胞白血病Jurkat细胞凋亡，达到抗肿瘤目的。李璘等[23]研究发现，女贞子多糖既能促进荷瘤小鼠脾脏T淋巴细胞和B淋巴细胞的增殖从而提高NK细胞活性，又能加强荷瘤小鼠单核-巨噬细胞的吞噬功能。薛兴奎等[24]研究发现，淫羊藿苷(ICA)可降低胃蛋白酶原细胞Fas配体的表达率，提高胃蛋白酶原细胞Fas的表达率。

邓珊等[25]观察藤龙补中汤(药物组成：龙葵、白术、藤梨根、薏苡仁、半枝莲等)对大肠癌肺转移和肿瘤相关巨噬细胞(Ⅱ型巨噬细胞)的作用。发现藤龙补中汤治疗后小鼠大肠癌肺转移组织肿瘤相关巨噬细胞显著减少，同时血管内皮生长因子表达及血管生成降低。表明藤龙补中汤可通过抑制肿瘤相关巨噬细胞、血管生成等机制来抑制大肠癌肺转移。王慧玲等[26]实验研究表明，肺岩宁颗粒(药物组成：生黄芪、黄精、白术、山茱萸、重楼、蜂房、干蟾皮等)可抑制选择性活化的巨噬细胞，促进选择性活化的巨噬细胞向经典激活的巨噬细胞转化，干预肿瘤相关巨噬细胞，增强固有免疫细胞抗肿瘤效应，抑制肺肿瘤细胞生长。郭净等[27]实验研究表明，肺岩宁方(药物组成：黄芪、白术、女贞子、重楼、蜂房、蟾酥、黄精、山茱萸、淫羊藿、灵芝)可显著降低Lewis肺癌小鼠胸腺、脾脏和移植瘤中的CD4+CD25+Treg细胞比例，表明肺岩宁方可改善机体免疫抑制从而达到抑瘤作用。 司海龙等[28]研究认为，肺岩宁颗粒(药物组成：黄芪、白术、山茱萸、蜂房、干蟾皮、重楼、黄精等)能干预Lewis肺癌小鼠NF-κB信号通路，并进一步调节肿瘤相关巨噬细胞，从而改善小鼠生存质量及抑制肿瘤转移。熊墨年等[29]观察益气消瘤方(药物组成：黄芪、人参、茯苓、白术、半枝莲、藤梨根、白花蛇舌草等)对应用环磷酰胺的肝癌H22荷瘤小鼠的免疫调节作用，实验表明益气消瘤方可促进T淋巴细胞、B淋巴细胞等多种免疫细胞的活化增殖，升高腹腔巨噬细胞吞噬指数。

3.2.2 临床研究 刘嘉湘等[30]研究益气养阴解毒方(药物组成：黄芪、天冬、北沙参、石见穿、淫羊藿、重楼、女贞子等)对非小细胞肺癌患者的作用，发现益气养阴解毒方既可降低外周血中CD8+表达，增强CD3+、CD4+表达，提高CD4+/CD8+，增加NK细胞数目，使免疫效应细胞活性得到提升，也可使免疫抑制因子可溶性白细胞介素-2受体(sIL-2R)表达下降，降低膜表面白细胞介素2受体(mIL-2R)与sIL-2R竞争结合IL-2，提高外周血中IL-2水平，机体的免疫失衡得到调节，增强非小细胞肺癌患者免疫功能。龚贵香等[31]观察恶性肿瘤患者在化疗基础上服用补气健脾清热中药(药物组成：黄芪、党参、山药、玄参、生地黄、地龙、茯苓、苍术、葛根、绿茶、僵蚕、苦瓜等)对NK细胞活性的影响，发现补气健脾清热中药可明显提高NK细胞活性。韦长元等[32]应用肿瘤浸润淋巴细胞联合抑瘤宝胶囊(药物组成：黄芪、夏枯草、丹参、土鳖虫、仙鹤草、蜈蚣、枳壳、苦楝根皮、三七、冰片、甘草等)治疗原发性肝癌，发现治疗后外周血中单克隆抗体3+(OKT3+)、OKT4+、OKT8+及NK细胞均升高。倪田田等[9]临床观察益气养阴通络方(药物组成：黄芪、炒白术、茯苓、党参、北沙参、枸杞子、麦冬、山慈姑、鳖甲、守宫、陈皮、蜈蚣、浙贝母、枳壳、鸡内金、三七粉、生甘草)加减治疗晚期胃癌患者的疗效，发现其可增强机体对肿瘤的免疫清除功能，证明益气养阴通络方治疗晚期胃癌可减毒，增强患者免疫功能，减少炎性反应，提高生活质量。于敬达等[33]临床观察贞芪扶正颗粒联合化疗对老年肿瘤患者的疗效，发现患者卡氏评分(KPS)及体质量明显升高，CD3+、CD4+T淋巴细胞数和CD4+/CD8+升高。表明贞芪扶正颗粒能提高老年肿瘤患者化疗后免疫功能。

4 结 语

中医药从整体观出发，补肾健脾、益气养精、调和营卫，清热解毒、消痰散结、活血化瘀，调节肿瘤免疫来达到抗肿瘤目的，已得到诸多理论及实验论证。相较专一的肿瘤免疫药物，中医药扶正兼祛邪，调节人体内环境阴阳气血平衡，不易产生耐药性，可作为今后肿瘤免疫疗法的重要方法。但目前中医药调节肿瘤免疫的研究仍存在不足，人体肿瘤免疫细胞机制需进一步明确，中医肿瘤证型与现代肿瘤类型及分期的统一标准不明确，中医药调节肿瘤免疫缺少定量定性的研究。相信今后随着中医药调节肿瘤免疫研究技术及方法的进步，与现代肿瘤免疫研究相结合，以严谨、客观的科学精神，揭示中医药调节肿瘤免疫的本质，在抗肿瘤治疗中发挥不可替代的作用。