乳腺癌患者发生静脉血栓栓塞症诊疗过程和风险评估相关研究新进展

吴杨凡， 刘 明， 赵 波， 赵亚男， 郝清智

(1.山东中医药大学， 山东 济南 250014 2.山东中医药大学附属医院周围血管科， 山东 济南 250011)

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，据GLOBOCAN估计，2018年全球女性约有210万新乳腺癌病例和60万乳腺癌死亡病例[1]。静脉血栓栓塞症(venous thrombus embolism，VTE)包括深静脉血栓(deep venous thrombosis，DVT)和肺血栓栓塞症(pulmonary embolism，PE)。VTE是乳腺癌患者的常见并发症之一，而肺栓塞是VTE中最为严重的表现，有致死风险，成为了仅次于乳腺癌本身的第二致死因素。乳腺癌并发VTE的概率相比其他癌症低，但是乳腺癌患者的基数大，所以乳腺癌并发VTE的影响也大。目前已知乳腺癌本身、乳腺癌相关治疗以及乳腺癌患者自身因素都能够影响VTE的发生。近些年来，乳腺癌在肿瘤方面有了新的认识，也涌现出新的诊疗手段，这些新认识与新诊疗手段有的与VTE密切相关，本文通过总结乳腺癌患者在肿瘤方面和诊疗方面与VTE的新进展，以期待为乳腺癌患者的VTE风险评估和VTE预防提供新的参考。

1 肿瘤与VTE的新关系

肿瘤是VTE的诱发因素，在过去的很多年里已经得到证实。肿瘤发生VTE的机制比较复杂，通常由多个因素共同作用。从微观角度来看，肿瘤细胞可直接或间接介导触发血小板黏附、聚集和释放反应，促进凝血发生。肿瘤细胞释放的膜状小囊泡(Microparticles,MPs)能够结合血管损伤部位，增强血栓形成；肿瘤细胞产生的组织因子(Tissue Factor,TF)和癌促凝物质(Cancer Procoagulant,CP)，两者分别启动外源性和内源性凝血途径来导致血栓形成；肿瘤细胞还可以激活纤溶酶原激活物抑制剂1和2，减低纤维蛋白溶解作用。另外肿瘤细胞可与单核-巨噬细胞发生相互作用，释放肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素1b(IL-1b)等细胞因子，通过下调内皮细胞反调节机制，导致蛋白C的肝合成减少，加强凝血酶产生。从宏观角度而言，肿瘤压迫血管可导致血流滞缓，肿瘤侵袭可直接损伤血管内皮细胞。这些因素共同作用，使癌症患者处于VTE的高风险位置。

癌症能够诱导血液呈高凝状态，同时促凝环境又能够促进肿瘤的发展，促凝环境中的TF和凝血酶分别通过激活蛋白酶激活受体(protease activated receptor，PAR)2、激活PAR1及产生纤维蛋白来促进肿瘤的生长、迁移和血管生成。最新数据已经证实乳腺癌表型与基质成纤维细胞的外源性凝血途径(TF、凝血酶、PAR1、PAR2)表达相关，浸润前和浸润性癌中的基质成纤维细胞中的外源性凝血途径表达增加[2]。癌症与凝血的相互关系还表现在抗凝血酶与肿瘤的关系，抗凝血酶是人体的主要抗凝物质，而抗凝血酶作用于肿瘤，能够抑制肿瘤细胞迁移和侵袭。最近研究已经证明乳腺癌患者中TNM分期越高，血浆中的抗凝血酶Ⅲ活性越低[3]。这可能由于癌症环境下产生的次氯酸能够修饰抗凝血酶，使抗凝血酶产生新的表位，从而诱发肿瘤进展中血栓的形成和促进血管的生成。

2 手术相关VTE风险新“踩点”

机器人辅助乳房切除术是新兴的乳腺癌手术方式，2015年，Toesca等第一批报道了机器人进行乳头保留、乳房切除术后立即实施假体乳房重建的手术[4]。近几年，机器人辅助乳房切除术的模式也呈现多元化，不同的诊疗手段与机器人手术相结合越来越多地被应用到乳腺癌的外科手术中，比如机器人进行的背阔皮瓣重建术和乳房切除术的相结合、机器人辅助乳房切除术与显微外科手术游离皮瓣重建术的相结合，内窥镜单口技术与机器人乳房手术的相结合等，研究的结果也证实了这类手术在不同类型的乳腺癌手术中技术上的可行性[5]。机器人辅助乳房切除术操作精细、微创美观，可以减少术中部分并发症，同时也能够缩短术后恢复时间，这也是机器人辅助乳房切除术备受关注和期待的重要原因。然而目前这类手术进行的数量太少，最多的样本量才达到100例，所以一些重大并发症并未报道过，另外这类手术由于操作程序和熟练程度的局限性，麻醉和术中时间普遍较长，大多在3h以上，比起常规乳腺癌外科手术，术中制动时间明显延长，减缓了血流速度，增加了VTE的风险。

3 靶向药物相关新风险

3.1他莫昔芬、芳香酶抑制剂与VTE的新进展：他莫昔芬和芳香酶抑制剂等靶向雌激素治疗应用于乳腺癌患者可有效降低乳腺癌的死亡率。他莫昔芬是一种选择性雌激素受体调节剂，可有效预防雌激素阳性肿瘤患者的乳腺癌复发。最早关于他莫昔芬与血小板的关系是他莫昔芬促进血小板活化，从而进一步促进凝血。而近些年的一些研究结果却是与前面研究相矛盾的。Johnson等利用接受他莫昔芬辅助治疗的患者中分离出的血小板进行研究证实，他莫昔芬直接抑制肿瘤细胞诱导的血小板活化，并显著抑制血小板的促血管生成和促转移作用[6]。他莫昔芬与血小板关系研究的差异可能是由于激素剂量、使用的激动剂、血小板分离实验的差异引起的[6,7]。Pather等最近通过使用全血而不是洗涤过的血小板进行阿那曲唑和他莫昔芬的体外实验，这也是阿那曲唑最早的体外实验，证明了阿那曲唑能够增加血小板活化，同时也为他莫昔芬促血小板活化提供了有力的证据[7]。阿那曲唑是第三代非甾体芳香抑制剂(aromatase inhibito，AI)。AI通过抑制雌激素生成,降低血液中雌激素水平达到治疗乳腺癌的目的,与接受他莫昔芬治疗的患者相比，长期使用AI的患者发生的VTE的风险更低，并且至少能够降低41%的VTE风险率[8]。

3.2细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂与VTE的风险：细胞周期调节已被确定为靶向药物治疗的标靶，细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(cyclin-dependent kinase inhibitors，CDKIs)是治疗激素受体阳性转移性乳腺癌的一种新方法。美国食品药品监督管理局(FDA)批准了三种CDKI(palbociclib，ribociclib，abemaciclib)均与芳香酶抑制剂或氟维司群合用，2017年Abemaciclib也被批准成为单一治疗药物，而将abemaciclib添加到内分泌治疗中会导致VTE发生率增高。药物联合应用可以增强乳腺癌治疗效果，减轻毒副作用，同时也可能加强某些副作用，一项对3159名乳腺癌患者进行荟萃分析的研究表明，在来曲唑或氟维司群中添加CDK 4/6抑制剂会增加VTE的发生率[9]。然而不管是CDKI类药物，还是雌激素受体抑制剂或者是芳香酶抑制剂，本身就具有诱导血栓的风险，联合使用很有可能使两者发生协同作用，增加VTE的风险，因此可能是不安全的，需要特别注意。

3.3免疫抑制剂与VTE的相关性：除了传统的化学疗法和激素疗法外，一些新型抗肿瘤药也与VTE风险密切相关。用于治疗各种癌症的免疫调节剂和抗血管生成剂沙利度胺和来那度胺均与VTE密切相关。除此之外，免疫检查点抑制剂是目前最有希望的抗癌免疫疗法，它的出现改善了与多种癌症相关的临床结局，然而免疫检查点抑制剂也能够引起异常免疫，产生一些与自身异常免疫相关的不良反应，VTE是其中不良反应之一。Tsukamoto等报道了首例没有VTE病史的患者，在使用抗PD-1检查点抑制剂派姆单抗后，出现了多发性动脉和静脉血栓栓塞的事件[10]。另外一些文献中也报道过没有其他并发症和VTE病史的患者，在使用免疫抑制剂后出现了静脉血栓栓塞事件，并且大多集中表现为PE[11]。然而值得注意的是，这些应用免疫疗法后发生PE的事件大多是个案报道，并没有大数据支持，而所有抗肿瘤疗法都可能导致组织损伤和组织因子释放，引起内皮损伤，诱导血小板活化，本身就具有促凝风险。关于免疫检查点与VTE关系的进展有待于大量数据或实验的支持。

4 与中心静脉导管相关的血栓新发现

乳腺癌患者反复进行多疗程大剂量化疗时，需要多次反复静脉给药，留置中心静脉导管(central venous catheter，CVC)可以保证化疗过程的顺利进行，同时越来越多地植入持久性CVC，另一个原因是方便支持性护理措施。CVC包括经外周静脉置入中心静脉导管(peripherally inserted central catheter，PICC)、经皮穿刺中心静脉导管、完全植入式静脉输液港及隧道式导管。最近Chopra等对23000名PICC住院患者进行分析，接受PICC交换的患者与未接受交换的患者相比，PICC血栓形成的频率更高,静脉血栓形成的风险增加近两倍[12]。这可能与频换更替PICC导管，导致PICC导管与血管内皮频繁摩擦，从而增加了血管内皮损伤的机率有关。

5 讨 论

乳腺癌与VTE的新关系，为我们提供了逆向思维，肿瘤诱发凝血，而外源性凝血又能够促进肿瘤生长，那么通过适当阻断外源性凝血途径也可以抑制肿瘤的生长和侵袭，目前正在实施将口服抗凝剂利伐沙班用于抑制乳腺癌干细胞活性的试验[13]。抗凝血酶能够抑制肿瘤生长和迁移，癌症环境下产生的次氯酸又能够改变抗凝血酶的表位，诱发血栓，所以减少次氯酸的产生，或者阻断抗凝血酶的表位的改变，也是一种既能够抑制肿瘤发展又能够减少VTE发生的新途径。

随着操作程序的熟练和改进，机器人辅助乳腺切除术相信在将来的某一天会克服麻醉和手术时间长等问题，成为未来乳腺外科的主流。关于手术患者抗凝方面，2019年国际血栓形成和癌症倡议临床实践指南对癌症患者手术预防性VTE建议每天使用低分子肝素(low molecular weight heparin，LMWH)1次(当肌酐清除率≥30mL/min时)或低剂量普通肝素每天3次，以防止癌症患者术后发生VTE。术前2～12h应开始药理预防，并持续至少7～10d；具有高VTE风险和低出血风险的患者应进行LMWH的长期预防(4周)以预防癌症患者大手术后的VTE。

乳腺癌治疗中很多新药物和新组合与VTE的关系随着大数据的支持被反复验证。他莫昔芬与血小板的关系将来可能会从不同的分子机制进一步推证。在药物联合使用方面，特别注意与CDKI类药物联合使用，可能会增加VTE的风险，同时当药物重新组合联合应用时，一些本身具有促血栓风险的药物，进入药物组合时，很有可能增强药物的协同作用，增加VTE的风险，联合使用此类药物时需要特别注意。

免疫检查点抑制剂能够解除癌症细胞对免疫系统的抑制，促使免疫系统对癌症组织发起攻击，除此之外，免疫系统还可能对正常的组织发起攻击，引起自身免疫性反应，作用到血管，引起血管的炎症，从而促发血栓，这可能是免疫抑制剂诱发VTE的一种解释。然而癌症和癌症相关治疗本身就能够促进VTE的发生，加之免疫检查点与VTE的相关文献大多是个案报道的存在，缺乏大样本的考证，所以癌症患者应用免疫抑制剂治疗期间发生VTE是否与免疫抑制剂有直接关联尚未达成统一意见，但是依旧可以为我们提供参考，应用免疫检查点抑制剂时也需要防范VTE的发生。

关于CVC的使用，指南不建议使用抗凝剂常规预防导管相关的血栓形成，导管应插入右侧颈静脉，中央导管的远端应位于上腔静脉和右心房的交界处，建议在外围插入的中央导管线上使用植入端口[14]。同时尽量减少或避免与含氟尿嘧啶药物联用，或改用其他药物替代，高血压患者需口服降压药。留置PICC后的患肢应该尽量减少更换导管的次数，以减少导管与血管的摩擦引起的血管壁损伤，达到减少血栓形成的风险性。另外可以改变PICC导管的浸泡方法，采用肝素钠盐水浸泡，可以降低了置管后导管相关性血栓的发生。