围术期瞳孔变化监测的研究进展

黄 璜 李萌萌 （审校）

（1.解放军总医院第四医学中心麻醉科，北京 100048；2.山西医科大学麻醉系，山西 太原 030000）

围术期管理除常规生命体征监测外，还包括麻醉深度监测，且其发展日新月异，但多是基于脑电信号的模拟化分析，反应患者术中镇静程度。对术中伤害性刺激强度也就是患者术中疼痛的监测仍在不断探索中。临床研究证实，手术伤害性刺激会引起瞳孔扩大［1］，而术中使用阿片类镇痛药物可引起瞳孔缩小［2］。因此，瞳孔变化逐渐被用于衡量患者术中伤害性刺激的强度［3］。光线刺激引起瞳孔缩小具有无适应性和不受意识控制的特点［4］，也被作为全身麻醉（全麻）下患者麻醉深度和认知状态评判的参考指标［5］。本文对瞳孔变化的生理学基础、病理学改变及围术期监测的临床研究进展综述如下。

1 瞳孔变化的生理学基础

瞳孔是位于虹膜中央稍偏鼻下侧的圆形孔，正常大小为2～5 mm，调节之后极限为1.5～8.0 mm，两眼瞳孔大小差异应小于0.2 mm［6］。瞳孔由瞳孔括约肌和瞳孔开大肌控制。瞳孔括约肌在虹膜的游离缘呈环形排列，由中脑动眼神经的副交感神经纤维支配；瞳孔开大肌在虹膜周边部呈放射状排列，由颈上交感神经节发出的节后神经纤维支配［7］。瞳孔变化包括瞳孔扩张反射（pupillary reflex dilation,PRD）和瞳孔对光反射（pupillary light reflex，PLR），是在交感神经和副交感神经的双重调节下，同时受周围光线、视觉及药物等因素的影响［8］。

1.1 瞳孔的神经调节 当交感神经兴奋时，瞳孔扩大；副交感神经兴奋时,瞳孔缩小。交感神经传出通路来自丘脑传递到下丘脑，再经脊髓睫状体中枢交换神经元，之后经过颈上交感神经节支配瞳孔开大肌。副交感神经纤维来自中脑动眼神经副核，位于动眼神经的背内侧，伴随动眼神经直至眶内，经睫状神经节交换神经元，发出节后神经纤维形成睫状短神经，支配瞳孔括约肌［9-10］。瞳孔开大肌和瞳孔括约肌协同调节瞳孔大小，如过度紧张，交感神经兴奋导致瞳孔扩大，而疲倦和困倦时，副交感神经兴奋，瞳孔缩小。

1.2 瞳孔对光反射 生理情况下，照射一侧瞳孔可使患者照射侧和对侧瞳孔出现对称性收缩现象，即瞳孔的直接对光反射和间接对光反射。当光线照射眼睛时，感光细胞将信息处理后由视网膜神经节细胞传入视束，经四叠体上丘臂进入中脑顶盖前区，终止于顶盖前核，在核内交换神经元，发出纤维，一部分绕过中脑导水管与同侧动眼神经副核相联系，另一部分经后联合交叉到对侧动眼神经副核。之后由两侧的动眼神经副核发出神经纤维随动眼神经入眶，在睫状神经节交换神经元发出的节后纤维随睫状短神经入眼球至瞳孔括约肌［6］。通过调节瞳孔大小，控制进入眼睛的光亮度，使视网膜不会因强光受损，亦不会因光线不足影响视觉成像。

1.3 瞳孔近反射 瞳孔近反射是指注视近物时，双侧瞳孔反射性缩小，这样可减少折光系统的球面像差和色像差，使视网膜成像更为清晰，这一现象又称为瞳孔的调节反射。需要注意的是患者如果有光-近反射分离现象，即对光反射消失但近反射存在，则提示颅内顶盖前区病变，该体征具有重要的定位意义［10］。

1.4 其他影响因素 随着年龄的增长，由于脑干蓝斑细胞数目变化，瞳孔呈现先增大后缩小的变化规律，瞳孔的调节能力先增强后逐渐减弱［11-12］。新生儿瞳孔很小，青少年期瞳孔最大，对光反射灵敏；中年之后，瞳孔逐渐缩小，调节能力减弱。另外，虹膜色素含量越淡，瞳孔越大。视力也影响瞳孔大小，近视眼瞳孔较大，远视眼瞳孔较小。一般情况下，女性瞳孔较男性略大；闭眼熟睡时或者深呼吸时瞳孔缩小［13］。

2 异常瞳孔变化及临床意义

2.1 瞳孔缩小 单侧瞳孔缩小提示眼交感神经调节受到影响，如Horner综合征［13］；双侧瞳孔缩小见于颅脑外伤桥脑被盖部出血和脑疝早期。动眼神经外伤、有机磷农药中毒或镇静安眠药中毒均可出现双侧瞳孔缩小［14］。

2.2 瞳孔散大 动眼神经内脏运动纤维或瞳孔括约肌损伤可致患侧瞳孔散大，直接和间接对光反射消失。动眼神经的躯体运动纤维损伤致眼外肌瘫痪。视神经损伤可出现患侧瞳孔散大，以及直接对光反射消失而间接对光反射存在。颅脑血肿，颅内压增高以及颅内动脉瘤压迫动眼神经均可能出现单侧瞳孔散大。双侧瞳孔散大，光反应消失,可能为脑疝晚期或濒死状态［13］。阿托品等药物中毒也可导致瞳孔扩大。

2.3 瞳孔形态异常 虹膜先天发育异常或营养障碍会导致瞳孔不规则和偏位。中枢神经系统疾病也会引起瞳孔形态的变化，如边缘不整、卵圆形、锯齿状等［12］。另外，瞳孔括约肌麻痹也出现瞳孔不圆的现象。

2.4 Adie瞳孔 也称强直性瞳孔，常由于睫状神经节或节后病变，致患侧瞳孔扩大且对光反射迟钝，多发于中青年女性，常以视近物模糊或畏光为主诉；部分残存的副交感纤维致瞳孔扩约肌节段性收缩，裂隙灯下可观察到虹膜的虫蠕样运动［15］。由于节后神经纤维中支配睫状肌的比例较支配瞳孔括约肌的高，故出现瞳孔对光反射消失而近反射存在的现象，可伴四肢腱反射消失［10,15］。常见于脊髓后根神经节受损、眼球外伤、小脑幕病变、青光眼、阿托品类药物中毒等。

2.5 围术期瞳孔不等大 该体征与严重的围术期神经系统病变相关，特别是脑血管意外［16］。但也应将围术期用药对瞳孔的影响考虑进去，如静脉使用盐酸戊乙奎醚，单侧鼻腔使用肾上腺素或雾化吸入异丙托溴铵后出现的单侧瞳孔散大，这是由于支配瞳孔的受体分布不均或对药物的敏感性不同所致。术中及苏醒期面罩压迫也可能导致单侧动眼神经麻痹，出现瞳孔不等大等情况［16-18］。

3 全麻中患者的瞳孔改变

生理情况下，瞳孔暴露在光线下会发生不规则的振动，起源于动眼神经副核或Edinger-Westphal核震荡活动［19］，这些核团对麻醉或镇痛药物敏感。丙泊酚和阿片类药物的使用明显抑制瞳孔的不稳定性［20-21］，更便于瞳孔的测量。目前术中测量瞳孔大小及变化多用红外瞳孔测量仪，该仪器通过红外摄像头、刺激光源及传感器接受来自虹膜反射的红外光，可精确计算基础状态下瞳孔直径、伤害性刺激或光刺激后的瞳孔直径，并记录瞳孔出现变化的时间（瞳孔变化潜伏期）［6］。瞳孔直径变化率是刺激前后瞳孔变化值与刺激前瞳孔直径的百分比［4，11］，用于评估瞳孔收缩程度。该仪器使围术期瞳孔变化的研究成为可能。患者在全麻状态下，瞳孔直径约为1.5～2.5 mm［4］。切皮后，伤害性刺激激活脑干神经元，抑制瞳孔收缩核，患者瞳孔扩张［22］，但术中阿片类药物的应用则通过抑制脑干抑制性神经元的活动起到镇痛作用，即抑制PRD［2-3，22-23］。因此，术中患者瞳孔变化可作为伤害性刺激与镇痛效果平衡状态的参考［3］。

3.1 药物相关的瞳孔变化

3.1.1 阿片类药物的影响 清醒患者应用阿片类药物，直接兴奋动眼神经副核而引起瞳孔收缩的效应已被广泛认可［22，24］。有研究证实，清醒患者单次静脉注射吗啡0.1 mg/kg，4 min后瞳孔缩小约1 mm，且持续30 min以上［24］，但在全麻及苏醒早期患者的研究中这一结果未得到证实。Aissou等［8］报道，全麻患者拔管10 min后每隔5 min静脉注射吗啡2 mg，直到其疼痛口述评分法（VRS）评分≤1分，患者瞳孔直径与吗啡应用前无明显变化。此刻按压患者手术切口，疼痛可引起瞳孔扩大，再次给予吗啡2 mg后，瞳孔缩小。麻醉诱导后患者术中应用芬太尼，瞳孔无明显变化，而伤害性刺激可能引起的PRD被抑制了49%［22］，该研究提示，芬太尼的应用只抑制了伤害性刺激后的PRD。Larson等［22］认为，全麻下，部分阿片类药物对动眼神经副核的兴奋作用是间接的，伤害性刺激激活脑干抑制性神经元导致的瞳孔收缩核抑制会被阿片类药物减弱，即阿片类药物解除了伤害性刺激对瞳孔收缩核的抑制作用。

3.1.2 丙泊酚的影响 使用丙泊酚全麻，患者瞳孔大小和脑电双频指数(bispectral index,BIS)有一定的对应关系，不同BIS下，患者瞳孔直径与伤害性刺激后PRD均会受影响。Sabourdin等［3］发现，与BIS在55时相比较，BIS在25时的瞳孔直径更小，且同等程度电刺激下的PRD更慢。

3.1.3 肌肉松弛剂的影响 瞳孔直径的变化是平滑肌运动的结果，不受神经肌肉阻滞剂的影响［3,25］。Gray等［26］研究证实，麻醉患者接受泮库溴铵、维库溴铵或生理盐水处理，对强直刺激而致的瞳孔扩张和对光反射的影响无明显差异。Larson等［1］也认为新型神经肌肉阻断剂的毒蕈碱样作用较弱，对瞳孔反射可能产生的影响不明显。

3.1.4 围术期其他药物的影响 作用于肾上腺素能α1受体或胆碱能M受体的药物会对瞳孔产生影响，如血管活性药物可通过激动肾上腺素能α1受体,阿托品及山莨菪碱阻断胆碱能M受体使患者瞳孔扩大［26］。

3.2 全麻患者术中瞳孔监测的临床研究

3.2.1 瞳孔变化与镇静 不同麻醉镇静深度下，患者的瞳孔大小有差异，镇静较深的患者瞳孔直径更小，且对伤害性刺激所引起的PRD较慢［3］。

3.2.2 瞳孔变化与伤害性刺激 术中PRD是对伤害性刺激反应较为可靠的指标［3,27-28］。相比伤害性刺激引起的血压升高和心率加快，PRD的反应速度比循环变化更早，幅度更大。Larson等［1］发现，异氟醚或丙泊酚全麻中，患者受到伤害性刺激后PRD潜伏期约为300 ms，而血压和心率在10 s内无明显改变。患者对于疼痛刺激的反应，瞳孔变化幅度较大，超过基础值200%，而血压和心率的变化率仅为基础值的20%。患者清醒状态下PRD是一种交感神经反射［9］，而在全麻中则不同［29］。全麻下，伤害性刺激激活脑干抑制性神经元，对瞳孔收缩核产生抑制作用，从而被动出现PRD［22］。阿片类药物通过抑制脑干神经元，抑制伤害性刺激后的PRD［2-3，22-23］。因此，术中患者PRD的变化可衡量伤害性刺激的强度［3］。丙泊酚的使用及手术室光线强弱虽然会影响瞳孔变化，但全麻术中患者BIS维持在40～60，瞳孔变化存在一个理论临界值［3］。阿片类药物部分抑制伤害性刺激后的瞳孔扩张，若超过临界值，提示患者该BIS水平下，疼痛刺激及麻醉镇痛间的平衡发生改变，术中瞳孔变化与疼痛或镇痛间的相关性有待进一步研究。

4 全麻术后患者瞳孔变化的临床研究

4.1 预测术后谵妄 谵妄是全麻患者术后的常见并发症，多发生于术后数小时至数日内，表现为意识水平下降、注意力障碍及思维紊乱［30］。尤其对于高龄患者而言，术后谵妄是增加远期病死率和术后长期认知功能障碍的重要原因［31］。准确预判患者术后谵妄风险，早期预防、早期干预，进行定向认知等训练意义重大，谵妄低风险患者可减少恢复室停留时间和不必要的医疗费用。PLR的相关指标在预测患者术后谵妄时具有较高的准确性。Yang等［5］对到达术后恢复室15 min的患者进行PLR测试，发现，PLR引起瞳孔收缩幅度越大或瞳孔恢复速度越快的患者，术后谵妄风险越低，瞳孔收缩幅度大于基础值18.5%的患者，无一例发生术后谵妄。

4.2 全麻后疼痛评估 一直以来疼痛评估多依赖于临床量表及患者主诉，缺乏精确测量的指标。全麻后患者因麻醉药物残留和术后不适，其疼痛感受的评估多依赖患者循环状态等临床体征和医生的经验，尚无可衡量的指标［3，32］。研究表明，手术过程中伤害性刺激与抗伤害药物的平衡，可能与患者苏醒时瞳孔变化相关。瞳孔直径越大、变化越明显，越提示术中镇痛水平较弱，患者发生术后疼痛的可能性就越大。但是苏醒后的稳定期，自发性疼痛强度与瞳孔直径大小无明显相关性，只有当疼痛加剧时，疼痛强度才与瞳孔直径最大值及变化幅度有显著相关性［8，33］。由于每个人对阿片类药物的敏感度不同，患者苏醒时的瞳孔变化也可反映术中阿片类药物对瞳孔扩张的抑制程度，即衡量阿片类药物的效应［34］。术后非疼痛因素也可引起瞳孔扩大，如精神紧张、焦虑甚至自发觉醒，然而这种情况下瞳孔变化范围比伤害性刺激导致的PRD要小得多［33］。

5 围术期瞳孔变化的相关研究

围术期观察患者的瞳孔变化对于椎管内麻醉也有一定的应用价值。种皓等［35］和王懿春等［36］发现，使用5 μg舒芬太尼混合0.4%的罗哌卡因对患者进行蛛网膜下腔阻滞麻醉时，瞳孔的变化与麻醉阻滞平面相关。若患者瞳孔未缩小，麻醉阻滞平面在T8以下；反之，阻滞平面将达到T4～T6，之后瞳孔直径恢复到基础值时阻滞平面会消退到T9以下。Larson等［37］认为，在硬膜外联合全麻过程中，强直电刺激后的PRD对预测患者的感觉平面具有较高的准确性。患者基础瞳孔直径约为2 mm，在较低节段给予强直电刺激，患者瞳孔直径并未出现变化，随着电刺激平面的上升，直到一个位置瞳孔直径突然增加，增加幅度超过100%，最低也增加70%，这个位置就是预测的感觉平面位置。之后他们用针刺判断患者苏醒时真正的感觉平面，发现两者具有较高相关度。

综上所述，在围术期患者生命体征监测中，瞳孔变化为术中疼痛及镇痛水平的监测提供了可能。瞳孔反射对疼痛刺激的反应潜伏期较短，并不依赖于患者感受和情绪的影响；但因受到麻醉药物、麻醉深度及个体差异的影响，未来是否能够成为监测术中疼痛水平的指标有待进一步研究。