甲泼尼龙治疗巨细胞病毒感染相关性胆汁淤积性肝炎的临床观察

郑丽娟， 李小芹△， 于静， 王晓玲

郑州大学附属儿童医院、河南省儿童医院、郑州儿童医院 1消化内科， 2小婴儿病房(河南郑州 450018)

包括新生儿在内的1周岁以内的婴儿，因肝细胞分泌障碍或毛细胆管排泄障碍，或胆道病变引起进入十二指肠内的胆汁减少甚至缺乏的一系列临床综合征，统称为胆汁淤积性肝病。临床表现主要为皮肤暗黄及大便颜色改变，实验室检查主要有血结合胆红素升高及胆汁酸升高，同时伴肝脏增大、肝脏质地异常及肝酶异常的称为婴儿胆汁淤积性肝炎[1]。婴儿胆汁淤积性肝炎是儿童肝胆系统的常见疾病，在活产婴中的发生率约为1/5 000～1/2 500，目前已成为中国儿童肝病的首位住院原因[2]。病因主要有先天性胆道闭锁、各种感染、遗传代谢病等[3-5]，与成人胆汁淤积性肝炎的病因有很大的差异[6]。在感染性疾病中，巨细胞病毒感染是婴儿胆汁淤积性肝炎最常见的感染源[7]。若胆汁持续淤积在肝脏，会对肝细胞造成损害，甚至发展为肝硬化。因此，如何选择有效药物进行早期治疗，尽快缓解胆汁淤积症状，尤为关键。糖皮质激素有抗炎、抑制免疫、促进胆汁分泌的作用，在成人胆汁淤积性药物性肝炎中已取得较好疗效；但鉴于糖皮质激素有引起白细胞升高、易并发感染、颜面浮肿、低血钾等不良反应，在儿童胆汁淤积性肝炎中的应用相对较少。本研究以临床常见的巨细胞病毒感染相关性胆汁淤积性肝炎患儿为研究对象，在常规治疗的基础上加用甲泼尼龙治疗，探讨常规治疗及加用甲泼尼龙治疗该病的疗效及不良反应发生情况，以期为应用糖皮质激素治疗巨细胞病毒感染相关性婴儿胆汁淤积性肝炎提供一定的依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年1月至2019年6月于郑州儿童医院住院治疗的巨细胞病毒感染相关性胆汁淤积性肝炎患儿60例，按入院的先后顺序编号、分组，常规治疗组30例(对照组)，甲泼尼龙治疗组30例(观察组)；对照组30例，男18例，女12例，年龄35～89 d，平均(56.97±11.82)d；观察组30例，男17例，女13例，年龄38～83 d，平均(52.33±10.34)d，两组病例基本资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 参照2015年制定的《胆汁淤积性肝病诊断和治疗共识》[8]。(1)黄疸发病在3月龄以内；(2)总胆红素>85.5 mmol/L，直接胆红素占总胆红素的比率>20%；或总胆红素<85.5 mmol/L，直接胆红素>17.1 mmol/L；(3)大便颜色浅；(4)肝脏肋下超过2 cm和或质地变硬；(5)肝功能异常：谷丙转氨酶和(或)谷草转氨酶升高；(6)血巨细胞病毒IgM阳性或血巨细胞病毒DNA定量>500；(7)应用糖皮质激素患儿征得家长同意并签署知情同意书；

1.2.2 排除标准 (1)入院时存在细菌感染；(2)院外曾使用糖皮质激素；(3)经超声或MRCP检查疑诊胆道闭锁、先天性胆总管囊肿、胆管扩张等外科疾病；(4)合并先天性心脏病、肾病、免疫缺陷等其他系统疾病。

1.3 治疗方法 对照组采用静脉滴注更昔洛韦5 mg/(kg·次)，2次/d，静脉滴注复方甘草酸苷2 mg/(kg·次)，1次/d，口服熊去氧胆酸5 mg/(kg·次)，2次/d，口服益生菌常乐康0.5 g,2次/d,观察组在对照组的基础上加用甲泼尼龙1 mg/(kg·次)，2次/d (前3 d)、1 mg/(kg·次)，1次/d(后3 d)。

1.4 观察指标 观察周期为治疗后1周，观察晨起空腹抽血，查肝功能、总胆汁酸。比较两组患儿治疗后满月脸、感染、低血钾、白细胞升高的发生情况。

1.5 临床疗效结果判定标准 治疗后黄疸症状加重或无改善，血总胆红素升高或下降≤20%，为无效；治疗后黄疸症状减轻，血总胆红素下降>20%、<60%为改善；治疗后黄疸症状明显减轻，血总胆红素下降≥60%为显著改善；总有效率=(改善+显著改善)/总例数×100%。

2 结果

2.1 治疗前后两组比较 治疗前，观察组与治疗组患儿总胆红素、直接胆红素、碱性磷酸酶、总胆汁酸比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗1周后观察组患儿总胆红素、直接胆红素、碱性磷酸酶、总胆汁酸均较对照组降低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1～2。

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项目例数总胆红素直接胆红素治疗前治疗后治疗前治疗后观察组30145.30±37.4374.33±8.6288.90±13.5343.17±5.82对照组30140.20±47.8284.40±7.2493.03±11.4450.50±7.11t值0.460-4.900-1.278-4.372P值0.6470.0000.2060.000

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项目例数碱性磷酸酶(U/L)总胆汁酸(μmol/L)治疗前治疗后治疗前治疗后观察组30443.37±46.93232.03±56.28156.67±20.6174.60±9.16对照组30436.50±82.54266.73±57.06150.20±26.4880.90±9.29t值0.3962.371-1.0562.645P值0.6930.0210.2960.010

2.2 治疗后两组疗效比较 治疗后，观察组总有效率83.3%，对照组总有效率60.0%，两组比较差异有统计学意义(2=4.022,P=0.045)。见表3。

表3 两组患儿总有效率比较 例

2.3 不良反应 观察组不良反应发生率16.7%，对照组不良反应发生率10.0%，两组比较差异无统计学意义(2=0.144，P=0.704)。见表4。

表4 两组患儿不良反应发生率比较 例

3 讨论

婴儿胆汁淤积性肝炎病因众多，其中以胆道闭锁和巨细胞病毒感染最常见[9]。据统计，我国巨细胞病毒人群感染率高达90%以上，儿童感染率高达83%以上，婴儿期感染率大约为42%[10]，育龄期妇女血巨细胞病毒-IgM抗体阳性率为96%[11]。巨细胞病毒感染在儿童和青少年中很常见，通常无症状或几乎没有特异度体征[12]，但在免疫功能抑制的胎儿、婴幼儿或存在免疫缺陷患儿中，可造成全身多脏器损伤，其中以巨细胞病毒性肺炎和巨细胞性肝炎最多见[13]，严重危害患儿健康。婴儿巨细胞病毒感染多由母婴垂直传播而来，宫内感染、产道感染、产后感染(主要为乳汁)均可引起。婴儿巨细胞病毒性肝炎可单纯引起肝酶升高，也可合并胆汁淤积，合并胆汁淤积的危害较重，如不及时治疗，部分患儿甚至发展为肝硬化[14-15]；巨细胞病毒感染还是引起儿童非遗传性听力损失的常见原因[16-17]，严重危害患儿健康。因此，本研究选取巨细胞病毒感染相关性胆汁淤积性肝炎作为研究对象。已有较多研究应用糖皮质激素治疗成人药物性胆汁淤积性肝炎取得良好效果[18-20]，但糖皮质激素在儿童胆汁淤积性肝炎中的应用研究较少。有研究表明，婴儿胆汁淤积性肝病的肝功能变化情况,可以真实反映出患儿的病情状态[21-22]。本研究在常规抗病毒、保肝、利胆、调节肠道菌群的基础上，加用甲泼尼龙静脉滴注，1周后观察组总有效率高于对照组，不良反应发生率与对照组无明显差异。甲泼尼龙属于糖皮质激素的一种，具有调节糖、蛋白质、脂肪的生物合成及代谢作用，还具有非特异度抗炎、抗毒、抗休克、抑制免疫反应等作用。甲泼尼龙是人工合成的糖皮质激素，属中效糖皮质激素，其血浆半衰期为2.3～4 h，其生物半衰期为12～36 h。糖皮质激素治疗巨细胞病毒感染相关性胆汁淤积性肝炎患儿的机制有：(1)通过非特异度抗过敏、抗渗出、抗炎等作用，减轻小胆管、汇管区的非特异度炎症反应，减轻门脉区、胆管的水肿，促进胆汁的分泌、排泄；(2)下调黏附分子的表达，减少细胞因子的生成，调节T淋巴细胞的免疫功能，抑制细胞免疫，减轻对肝细胞的免疫损伤；(3)稳定溶酶体膜，减轻对组织细胞的直接损害；(4)减少血红蛋白的分解，使胆红素的生成减少[23]；(5)促使肝细胞摄取游离胆红素。

糖皮质激素作用广泛，调节着三大营养物质的合成、代谢，维持着细胞、组织、器官的正常生理功能，但长期大剂量应用容易出现高血压、水肿、高血糖、并发消化道溃疡、消化道大出血、易合并感染、低血钾、股骨头坏死等不良反应，本研究采用小剂量、短期应用甲泼尼龙静脉滴注治疗巨细胞病毒感染相关性胆汁淤积性肝炎患儿，尽量避免或降低糖皮质激素的不良反应。本研究结果显示，观察组中仅出现轻度满月脸1例，并发感染2例，白细胞升高1例，低血钾1例，经对症处理后均缓解、停药后均恢复，未出现水肿、腹腔积液、消化道溃疡、出血、严重感染等严重并发症，与黄国升[24]的研究一致。

综上所述，巨细胞病毒感染是小儿胆汁淤积性肝炎最常见的病因，短期小剂量应用甲泼尼龙治疗巨细胞病毒相关性胆汁淤积性肝炎可有效降低患儿的总胆红素、直接胆红素、碱性磷酸酶、总胆汁酸，提高治疗总有效率，且未增加不良反应发生风险。应用甲泼尼龙辅助治疗巨细胞病毒感染相关性胆汁淤积性肝炎安全、有效，可根据患儿病情酌情应用。