HO-1生物医学功能研究进展

詹奇盛 麻雪晴 李华

【摘 要】血红素加氧酶-1（HO-1）是血红素降解的关键酶，具有器官保护功能。近年来发现HO-1除了器官保护以外，还对心血管疾病、糖代谢以及在肿瘤的发展中起到重要的作用。本文通过对HO-1对缺血再灌注损伤、肿瘤、心血管以及伤口恢复的调节的生物学功能作一综述。

【关键词】HO-1、器官保护、心血管疾病、创伤愈合、肿瘤

【中图分类号】R197   【文献标识码】A    【文章编号】1672-3783（2020）02-0274-01

1 器官保护作用：

HO-1在心肌缺血、脑缺血等多种实验模型中都能起到器官保护功能，但是目前对于HO-1器官保护的相关机制还不明确。研究显示在肝细胞中的HO-1可以抑制白细胞粘附和炎症细胞的表达并促进了巨噬细胞极化，从而最终减轻肝组织缺血再灌注损伤（IRI）。HO-1也可以降低细胞自噬，从而降低肝IRI[1]。而在腹主动脉瘤手术等手术中IRI中，HO-1抑制炎症因子的释放降低内皮细胞损伤，从而发挥器官保护的功能[2]。

2 在心血管疾病中作用

HO-1能够降低心血管疾病，研究显示HO-1可以减少NOS酶表达从而抑制血浆脂质过氧化，实现降低动脉粥样硬化损伤[3]。HO-1的降解产物也可以降低细胞中ROS含量从而降低血管和心肌免受氧化损伤，此外HO-1和胆红素还可以通过抑制NF-Kβ的活化，减弱TNF-α诱导的VCAM-1和E-选择素的上调表现出抗炎作用[4]。HO-1降解血红素的中间产物CO还可以活化sGC和增加血小板cGMP水平，抑制血小板聚集延缓血栓形成并舒张血管，并且CO可以激活血管平滑肌细胞的钙激活钾通道和调节内源性血管收缩剂从而舒张血管降低血压[5]。此外在内皮细胞和血管平滑肌细胞中，CO能通过激活p38 MAPK通路和增强鸟苷酸环化酶活性发挥抗细胞凋亡的作用，而HO-1的缺失会显著增加血管平滑肌細胞对氧化应激和细胞凋亡的敏感性[6]。但也有报道HO-1和胆红素的过表达也会促进血管平滑肌细胞的凋亡，在血管平滑肌细胞中CO和胆红素降低心血管疾病发病风险[7]。

3 促进伤口愈合的作用

在糖尿病的小鼠模型中，由于HO-1表达量降低导致其伤口难以愈合，在恢复了HO-1正常表达后这些小鼠的伤口愈合速度明显加快，表明HO-1对伤口愈合有促进作用[8]。在外界的某些刺激下如局部伤口等，使伤口局部的HO-1表达增加，使抗炎因子和促血管生成素释放增加，从而加快炎症反应进程达到促进伤口愈合的作用。此外，HO-1降解血红素中间产物CO也可以通过抑制促炎因子如TNF-α等直接发挥抗炎作用，帮助伤口愈合，同时CO还能抑制血小板的激活和聚集从而间接的抑制血小板诱导所产生的致炎反应，游离的铁可以调节巨噬细胞向M2型即抗炎表型发展从而达到抗炎的作用[9]。

4 HO-1在癌症的作用

氧化应激是引起细胞癌变的一个重要原因，过量的活性氧可引起DNA的氧化损伤，并在较高程度上导致基因突变和癌变。HO-1在多种恶性肿瘤中均有增高，HO-1对肿瘤发展是双重作用的[10]，HO-1在胶质瘤等肿瘤中已被证实具有促进血管生成的作用[11]，HO-1由于抗凋亡等作用还对癌细胞起保护作用，这降低放化疗药物对癌细胞的杀伤效果，并防止癌细胞凋亡和自噬，甚至促进癌细胞的增殖和转移，此外，HO-1表达上调与抗肿瘤治疗的耐药性有关[12]。但是研究报道HO-1能抑制肿瘤发展作用，HO-1降解产生的游离铁过度堆积可以引起铁下垂。铁下垂往往伴有脂质过氧化以及谷胱甘肽的消耗，从而损害细胞膜的流动性、通透性和完整性，最终导致细胞死亡，已被证实与癌症进展有相互关系。HO-1的中间产物通过消除活性氧（ROS）起到抗氧化的作用，进而起到抑制头颈部鳞状细胞癌的生长。

总结：

HO-1广泛分布于哺乳动物多种组织细胞中，起到抗氧化、抗炎和抗凋亡等功能发挥器官保护作用，但是目前对于HO-1器官保护的相关机制还不明确，还有待进一步研究。甚至HO-1在某些功能中研究的结果截然不同，比如在HO-1在肿瘤发展中的研究，一方面又显示抑制肿瘤发展，另一方面又报道具有促进肿瘤发展。因此，HO-1生物医学功能还有待进一步深入系统的研究。

参考文献

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[7] Ollinger et al， Circulation. 2005;112（7）：1030-9.

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[12] Kongpetch et al，PLoS One. 2012; 7（4）： e34994.

作者简介：

詹奇盛（1999-），男，汉族，浙江省龙游县，本科，湖州师范学院医学院2016 本科在读，研究方向：器官保护。

麻雪晴（1998-），女，汉族，浙江省兰溪市人，湖州师范学院2016 级本科在读，研究方向：临床医学。

通讯作者：

李华（1984-），男，浙江淳安人，博士，湖州师范学院，副教授，研究方向：器官保护与体外循环。

基金项目：

2018年和2019年湖州师范学院大学生创新创业项目重点项目