新生儿结节性硬化病TSC1型诊治及追踪一例报告

卢泳雪 周金玉 霍惠仪 邹晓萍

【摘 要】目的：提高对新生儿结节性硬化病（tuberous sclerosis complex，TSC）诊治的认识。方法：通过回顾一例TSC1型临床诊治及随访，结合国内国际近年在基因型与表现型的研究报道，探讨该病的临床特点。结果：该患儿的临床表现跟基因型的关系符合目前文献的观点。结论：结节性硬化病确诊需要结合临床体征及基因检测，其表现型与基因型的关系仍需探讨。

【关键词】结节性硬化病;新生儿

【中图分类号】R725   【文献标识码】A    【文章编号】1672-3783（2020）02-0293-02

Tuberous sclerosis complex due to a mutation of the TSC1 gene： Report of a Case in infants

LU Yong-xue . ZHOU Jin-yu .HUO Hui-yi.ZHOU Xiao-ping

（Neonatal department of Foshan first peoples hospital Guangdong province 528000）

【Abstract】Objective：To improve the diagnosis and treatment of neonatal tuberous sclerosis complex. Methods： Through a retrospective clinical analysis of a neonatal mutation of the TSC1 gene，combined with domestic and international research reports on genotype and phenotype inresent year，the clinical charasteristics of the disease were discussed.Results：The relationship between clincal phenotype and genotype of the baby is consistent with the current literature.Conclusion： The diagnosis of neonatal tuberous sclerosis complex need both clinical charasteristics and gene detection ， The relationship between clincal phenotype and genotype may be study goon .

【Key word】tuberous sclerosis complex; neonatal

1 臨床资料

患儿，男，汉族， 16天大，间歇抽搐4天入院，发作呈眨眼、右侧肢体强直性抽搐，无喉喘鸣，无发绀、发热，可自行缓解。孕母正规产检，G2P2，GA37+6周，顺产，羊水清，Apgar's评分正常，出生体质量3350g，食欲可，大小便正常。无头外伤及摇晃史。一兄3岁正常，家族无同样病史者。

体查：T36.5℃，P140次/分，R40次/分，体质量3640g， 反应可，唇无发绀，前囟平软，颈软，左手拇指、尾指背各见一椭圆绿豆大皮肤色素脱失斑（确诊后才注意），呼吸平顺， 双肺未闻及啰音，心率140次/分，律齐，未闻及杂音，腹部正常。四肢肌力、肌张力正常。 辅助检查：血糖、电解质、血氨、乳酸、串联质谱、肝肾心、甲状腺、甲状旁腺功能正常，VitB6、叶酸、神经元特异性烯醇化酶浓度正常，脑脊液正常，心脏B超动脉导管未闭。

抽搐发作频达40次/日，振幅整合脑功能持续监测，背景活动连续，有睡眠觉醒周期，发作期背景放电，常见C3首发尖慢波，脑电异常与临床肢体抽搐同步。头颅MRI平扫示左侧半卵圆中心-放射冠2.4 cm×2.6cm、基底节区6mm片状异常信号影，部分凸向侧脑室体部;左侧脑室内侧壁见小结节状异常，考虑出血灶可能性大。为排除出血行头颅CT示： 1.左侧额叶-半卵圆中心-放射冠-基底节区及左侧侧脑室内壁多发高密度小结节，对应脑回粗大，考虑TSC或其他畸形。 1月后复查MRI头颅平扫示病灶无变化;SWI扫描未见明确出血灶或畸形静脉。父母知情同意，外周血送广州嘉检医学基因分析，结果：TSC1 基因杂合变异，9号染色体突变（c.891T>G， p.Y297* ），正常人群未见该变异报道。父母没有携带变异。

出院后规律服用雷帕霉素、喜保宁、丙戊酸钠，癫痫得到缓解，最好时一个月无发作，9个月复查脑电图示左中央-顶区癫痫样放电。头颅MRI双侧侧脑室管膜小结节（较前缩小），白质容量稍小，胼胝体稍薄，侧脑室稍扩大。继续原治疗。18月大，身高80cm， 体重11kg， 可扶站，不能独走，能听点虫虫、拍手等指令做动作，会发爸妈简单音， GESELL评分：粗运动DQ47.4（8.5个月）、细运动DQ52（9.3个月），应物能DQ50（9月），言语能DQ52.6（9.5个月），应人能DQ55（10月），中度落后于同龄。自闭症ABC量表筛查：22分。

2 讨论

患儿以癫痫为主要表现，头颅影像发现颅内占位病灶，可排除颅内出血感染、代谢病、电解质紊乱引起，经过一年的随访基本可排除颅内恶性肿瘤。

TSC是常染色体显性遗传，致病基因位于TSC1（9q34）及TSC2（16p13），发病率1/6000，65%病例为散发[1]。常因胎儿心脏超声发现横纹肌瘤，继而头颅MRI发现颅内结节 [2]。患儿心脏检查未见异常，超声对颅内结节难以判断，结果逃逸了胎儿期的发现。出生后头颅MRI发现病灶，又反复排查，最终基因检测诊断。

根据2012年国际TSC诊断标准，可用基因独立诊断或结合临床体征来判断[3]，患儿主要表现为室管膜下结节及皮肤色素脱失斑，未发现视网膜、心脏、肾脏、牙釉质等病变，也满足符合两个主要体征的诊断要求。

患儿基因突变为9号染色体（c.891T>G， p.Y297*），这个变异位点有文献报道[1]。在正常人群数据库gnomAD中查到一个同义变异（c.891A>G，p.Tyr297Tyr ），突變频率为 （4.064x10-6）。患儿第297位氨基酸变为终止密码子，致无义突变为恶性突变，该类型未见统计报道。

其病变原理是：哺乳动物的细胞生长受P13K/AkT/mTOR信号轴调节[4]，TSC基因位于AkT与mTOR之间，其产生的蛋白为mTOR靶位（雷帕霉素作用位点）的抑制剂，抑制mTOR信号下传，使其下游重要靶点4E-BP1/eIF4E、S6K1促细胞生长增殖能力受抑制，基因突变后，抑制mTOR信号失败导致各组织的细胞增殖为结节或错构瘤;在错构瘤中出现多核巨细胞现象提示TSC基因的表达仍抑制癌细胞的生长 [5]。基因型与表现型的关系：国内报道，基因突变见于81.8%的确诊病人，TSC1基因突变多见无义突变，TSC2基因突变多见错义突变，癫痫见于75.3%病人，色素脱失斑常见于TSC2型，有基因突变比没有者其皮质结节更常见[6];另一国外报道：TSC2基因突变造成脑部的结节数目、室管膜下结节钙化较TSC1严重且预后差，家族性可能比散发性病程轻，颞叶结节可引起自闭症，囊性结节可引起癫痫，智商并不直接跟脑部结节数量大小等病理改变相关，TSC的认知障碍机制尚不明确[7]。治疗方面：雷帕霉素可有效治疗TSC[4]。

该患儿为TSC1型无义突变，散发病例，以癫痫形式发病，其他症状体征隐匿，脑部结节在侧脑室旁有缩小倾向，雷帕霉素治疗，目前精神运动发育迟缓，未确诊自闭症，其表现型与基因型关系基本符合文献观点，其预后仍需今后观察。

最后致谢广州嘉检医学检测有限公司的何奕多博士给予的指导。

参考文献

[1] Marjon van Slegtenhorst， et al.Identification of the Tuberous Sclerosis Gene TSC1 on Chromosome 9q34.Science 277，805（1997）;DOI：10.1126/science.277.5327.805.

[2] Terpstra-Prinsen EBF，Kamphuis-Van Ulzen K，Liem KD.Early appearance of tuberous sclerosis complex on cerebral ultrasound in extremely preterm infants.J Neonatal Perinatal Med 2017;10（2）：203-206.

[3] Hope Northrup ，Darcy A.Krueger，on behalf of the International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Group.Tuberous Sclerosis Complex Diagnosis Criteria Update ：Recommendations of the 2012 International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Conference .Pediatr Neurol 2013 ;49：243-254.

[4] David Barrett，Valerie I.Brown，Stephan A.Grupp，David T.Teachey. Targeting the P13K/AKT/mTOR Signaling Axis in Children with Hematologic Malignancies.Paediatr Drugs.2012 Oct 1;14（5）：299-316，doi：10.2165/11594740-000000000-00000.

[5] Andrew R.Tee， Diane C.Fingar，Brendan D.Manning， et al.Tuberous Sclerosis complex-1 and -2 gene products funtion together to inhibit mammalian target of rapamycin （mTOR）-mediated downstream signaling .Cell Biology 2002 Oct 15;99（21）：13571-13576. doi：10.1073/pnas.202476899.

[6] Lin S，Zeng JB，Zhao GX，et al.Tuberous Sclerosis Complex in Chinese patients：Phenotypic analysis and mutational screening of TSC1/TSC2 genes.Seisure.2019 Oct;71：322-327.doi：10. 1016/j.seizure.2019.08.010.

[7] Iris E Overwater，Rob Swenker ，Emma l van der Ende， et al.Genotype and brain pathology phenotype in Children with tuberous sclerosis complex .Eur J Hum Genet.2016 Dec;24（12）：1688-1695.doi：10.1038/ejhg.2016.85.

作者簡介：

卢泳雪（1970-），汉，女，广东佛山，本科，儿科主任医师，研究方向：新生儿。