毒性弥漫性甲状腺肿文献学研究

柏力萄，陶 红，江 望，贺 单，王雪琴，田生望，欧晓燃，方红书，余 芳

（重庆医科大学附属第二医院中西医结合科，重庆 400010）

毒性弥漫性甲状腺肿（Graves’ disease，GD）是自身免疫性甲状腺疾病［1］，是由体内的抗促甲状腺激素受体抗体（Thyrotropin receptor antibody，TRAb）刺激甲状腺细胞上的TSH（Thyroid stimulating hormone） 受体，引起甲状腺激素生成和释放增多所致，也是引起甲亢最常见的原因。瑞典一项流行病学调查研究显示，在碘充足地区，平均每年10万人中约有21.4人发病［2］。美国流行病学研究报告在1935年至1967年期间GD每年每10万人中发病30例［3］。在中国强制性引入通用碘化盐16年后，一项中国10城市的横断面研究显示，在碘摄入过量地区GD的患病率是0.8%，在碘摄入量充足的地区GD的患病率是0.5%［4］。大约有3%的女性和0.5%的男性罹患GD［1］。30～60岁为发病的高峰年龄，其中女性多发。近年来，GD发病率逐渐上升。若病情控制不佳，容易造成神经系统、循环系统、眼部病变、血液系统、消化系统等损害［5］。

GD属中医“瘿气”范畴［6］。《说文》载：“婴，颈饰也”，《释名》言“喉下称婴”。“瘿”最初泛指颈前结喉两侧肿大的一类疾病。由于甲状腺疾病种类繁多，后世多以“瘿病”概之。《山海经》载“拘瘿之国”体现出在当时，先民已经观察并开始记载地方性甲状腺病的相关资料。战国时期《庄子·德充符》中即有“瘿”的病名记载。《吕氏春秋》提出“轻水者，多秃与瘿病。” 《黄帝内经》已有“马刀侠瘿”的记载。隋代巢元方《诸病源候论》中也指出：“诸山水黑土中……常食令人作瘿病。”《三国志·魏书》引《魏略》记载贾逵与典农校尉“争公事，不得理，乃发愤生瘿”。“瘿气”一词始见于宋代《太平圣惠方》，《中医临床诊疗术语》将瘿气定义为多由于情志内伤，阴虚气郁，造成痰气互阻、化火伤阴形成的，以颈前肿大，善饥消瘦，畏热多汗，手颤，眼突，急躁心悸等为主要临床表现的颈瘿类疾病。因此，将GD归属于“瘿气”范畴较为合适［7］。此外，针对GD引起的心悸、汗出和消瘦等症状，古代还将其归属于“汗证”、“心悸”、“中消”、“食亦”等范畴［8］。GD病情未被有效控制，病情突然加重，出现高热神昏甚则厥脱者可被称为“瘿气·厥脱”，GD眼病被称为“瘿气·鹘眼凝睛”。中国古代对瘿的治疗已有1700余年的历史，历代古籍和医案中记载了大量治瘿的方药，现从中医古籍中挖掘治疗瘿气的中药，希望对现代中医治疗瘿气有所启示。

1 研究材料

利用湖南电子音像出版社出版的第5版《中华医典》对古典文献进行梳理。

2 研究方法

对部分《中华医典》中收录有关瘿气的资料选择论述。文献搜索关键词包括“瘿”、“瘿气”分别对题录、关键字及全文予以检索。对文献的核心篇章、语句进行摘读并以分析讨论。所选各条资料均注明原书出处，以备查核。

3 研究结果

目录搜索到词条163篇见表1。

表1 记载瘿的古典医籍

扁鹊心书 气瘿 经验良方全集 瘿症扁鹊心书 神方——消瘿散 四科简效方 上部诸证——瘿气医方集宜 外科——治瘿瘤法 本草单方 外科——瘿气医方集宜 外科——治方——瘿瘤 良朋汇集经验神方 外科——瘿瘤门平治会萃 瘿气 溪秘传简验方 瘿瘤门丹溪治法心要 瘿气 溪秘传简验方 瘿瘤门寿世保元 瘿瘤 灵验良方汇编 外科——治瘿瘤古今医统大全 瘦瘤候——瘿瘤叙论 针灸甲乙经 气有所结发瘤瘿古今医统大全 瘦瘤候——病机 针灸集成 瘤瘿古今医统大全 瘦瘤候——治法 普济方·针灸 瘤瘿古今医统大全 幼幼汇集（上） 针灸资生经 针灸资生经第七——瘿瘤古今医鉴 瘿瘤 冯氏锦囊秘录 痘疹全集卷二十三——夹瘿万病回春 瘿瘤 医学纲目 卷之十九·心小肠部明医指掌 外科——瘿瘤证八 云林神彀 瘿瘤三因极一病证方论 瘿瘤证治 济世全书 巽集卷五——瘿瘤简明医彀 瘿瘤 备急千金要方 解毒杂治方——瘿瘤第七类证治裁 瘰疬结核瘿瘤马刀论治 备急千金要方 解毒杂治方——五瘿丸方儒门事亲 瘿四十五 备急千金要方 针灸下——瘿瘤第六儒门事亲 外积形——瘿一百三十八 千金翼方 卷第二十·杂病下儒门事亲 独治于外者——化瘿丹 外台秘要 瘿病方一十八首冯氏锦囊秘录 外科大小合参卷十九 外台秘要 气瘿方一十首彤园医书（小儿科） 痘中杂症——痘里夹瘿 外台秘要 五瘿方八首新订痘疹济世真诠 儿科专论——夹瘿论 外台秘要 灸瘿法一十三首外科证治全书 发无定处证——瘿瘤 医心方 治瘿方第十四外科集验方 外科通论——瘿瘤论 医心方 治小儿瘿方第百三十一外科心法要诀 发无定处（上）——瘿瘤 杂病治例 内科通论——瘿外科心法要诀 婴儿部——痘里夹瘿 保幼新编 儿科通论——瘿瘤外科大成 内痈总论——瘿瘤 幼幼新书 儿科通论——瘿气第十一外科大成 内痈总论——瘿瘤主治方 小儿卫生总微论方 儿科通论——项瘿论外科大成 内痈总论——瘿瘤应用方 外科正宗 上部疽毒门——瘿瘤看法疡医大全 颈项部——瘿瘤门主论 外科正宗 上部疽毒门——瘿瘤治法疡医大全 颈项部——瘿瘤门主方 外科正宗 上部疽毒门——瘿瘤治验疡医大全 脑背部——瘿瘤发门主论 外科正宗 上部疽毒门——瘿瘤主治方外科正宗 上部疽毒门 外科正宗 上部疽毒门——瘿瘤应用方疡科捷径 外科专论——痘里夹瘿 外科十三方考 外科通论——瘿瘤疡科心得集 辨瘰疬瘿瘤论 外科启玄 外科通论——瘿瘤发巢氏病源补养宣导法 瘿瘤等病诸候 外科启玄 外科通论——粉瘿瘤动功按摩秘诀 瘿疬痔漏症 外科证治秘要 失营、马刀、瘿瘤急救广生集 卷四·奇症——腋下瘤瘿 外科备要 证治——瘿瘤急救广生集 卷七·疡科——瘿瘤 外科备要 痘里夹瘿丁甘仁医案 外科案——气瘿 证治准绳·疡医 外科通论——瘿瘤陈莘田外科方案 马刀挟瘿 彤园医书（外科） 发无定处——瘿瘤总括陈莘田外科方案 痰瘿 洞天奥旨 外科通论——粉瘿瘤灵验良方汇编 外科——治瘿瘤 疡科捷径 外科专论——瘿瘤医论医话 医说——肿瘿 中医辞典 祛痰剂——化瘿丹医论医话 医说——肿瘿——瘿 中医辞典 祛痰剂——消瘿五海饮医论医话 医说——井锡镇瘿 中医辞典 理血剂——活血散瘿汤中医辞典 气瘿 中医辞典 五瘿中医辞典 石瘿 中医辞典 瘿中医辞典 肉瘿 中医辞典 瘿瘤中医辞典 血瘿 中医辞典 筋瘿

3.1 病因分析

本病的发生主要与情志内伤、饮食水土失宜及体质因素有关。病位在甲状腺，与肝、脾、肾三脏密切相关。情志不调，肝郁气结，气郁生痰，痰凝成瘀，或郁而化热，邪热伤阴，瘀热互结；或饮食水土失宜，脾胃虚弱，感受沙水瘴气，痰浊内生；或女性素体阴虚，脾肾不足，浊毒内侵。因此，瘿气的病机是气、痰、瘀壅滞，搏结颈前。

情志所伤。情志，是人的精神意识对外界环境刺激的反应。七情，一般指怒、喜、思、悲、忧、恐、惊七种正常的情志活动。情志与人体脏腑功能及生理机能有密切的关系。正常的情志活动，一般不会导致机体发病。若突然、强烈或持久的情志变化，超过人体承受范围，使机体气机紊乱，脏腑阴阳气血失调，可导致疾病的发生。瘿气的产生与情志因素密切相关。《诸病源候论》言“动气增患”，“瘿者由忧恚气结所生”。《三国志·魏书》引《魏略》记载贾逵“发愤生瘿”。《类经》载“一者始因气动而内有所成……瘤气瘿气”，《圣济总录·瘿瘤门》载“石瘿泥瘿劳瘿忧瘿气瘿……忧劳气则本于七情……或结而不散是也”，“则如血瘿息肉瘿气瘿……缘忧恚有甚于男子也”。《本草汇言》载“随七情忧思消长者，名曰气瘿”。体现出瘿气的发生与情志不调气机不畅有关。肝司疏泄，喜条达恶抑郁，能调畅气机，调节精神情志。长期忧思恼怒情志不舒，则使肝气郁结，气机升降失序，气机郁滞则津液聚而成痰，气滞痰凝搏结颈前，遂成瘿病。

饮食水土失宜。饮食是机体生存的基本条件，饮食入胃化生水谷精微布散全身，维持机体生长、发育和生殖，保证人体的各项生理功能正常进行。水土，泛指人类居住的自然条件和气候。整体观是中医基本理论之一，整体观中包含着生命机体与自然环境是一个统一、和谐的整体［9］。《素问》言：“夫人生于地……天地合气。”《灵枢》曰：“人与天地相参也。”人赖天地而生，水土环境对人体有直接影响。饮食失节或居于高山少卤之地，饮食水土失宜。一则损伤脾胃，脾失健运，水湿聚而成痰，搏结颈前发为瘿气；二则饮食失宜，损伤气血正常化生运行，痰凝瘀血阻滞颈部则为瘿气；三则居于高山黑水之处，久饮沙水，散于脉中，搏结颈下而成瘿气。《吕氏春秋》言：“轻水所，多秃与瘿人。”《诸病源候论》云：“诸山水黑土中……常食令人作瘿病。”《杂病源流犀烛》载：“西北方依山聚涧之民……受冷毒之气……往往生结囊如瘿。”都体现出瘿病的发生发展与饮食、地理环境密切相关。

体质因素。体质又称禀赋，是人体在先天遗传与后天获得的基础上形成的相对固定的功能和形态。体质禀受于天，在后天环境影响下所形成的与社会、自然环境相匹配的人体形态、心理和生理功能的综合而相对稳定的特征。妇女在经期、孕期、产后、哺乳期和绝经期，都需要消耗大量营养物质。其中碘是必不可少的微量元素之一，摄入不足或消耗太过则易生瘿气。且每当女性处于经、孕、产、乳等特殊时期，一则肾气受损，正气不足，外邪乘虚侵入，亦能引起本病；二则情绪容易受外界影响，常出现气机郁滞、气郁化火、气滞血瘀等病理变化。如《圣济总录》云“妇人多有之，缘忧恚有甚于男子也”。因此，妇女更易罹患瘿气。此外，素体阴虚之人，痰凝气郁后更易化火伤阴，使病情缠绵难愈。

3.2 病机分析

《本草汇言》云：“瘿气瘤气，乃气血凝滞也。”《外科正宗·瘿瘤论》认为“夫人生瘿瘤之症，非阴阳正气结肿，乃五脏瘀血、浊气、痰滞而成”，因此气滞、痰凝、血瘀在瘿气的发病中占有重要地位。瘿气早期以实证为主，表现为气郁、肝火、痰凝及血瘀壅滞颈前。随着病程发展，肝火内动，灼伤阴液，阴液暗耗，形成阴虚阳亢、痰郁互结之证。阴虚火旺阶段尤以肝、心两脏阴虚火旺为甚，病性也由实致虚，后形成本虚标实之候。在一项中医治疗甲状腺功能亢进症的文献学研究显示：160篇中医现代研究中显示，甲状腺功能亢进症最主要的证型为气阴两虚证、痰气郁结证、肝郁气滞证、肝火炽盛证、痰瘀互结证和阴虚火旺证。实证以气、火、痰、瘀为主，虚证主要表现为阴虚、气虚［10］。

3.3 用药分析

针对瘿气的治疗主要采用内治法、外治法以及针灸，治法以软坚散结为主，常用药物以化痰散结和含碘药物为主。古代采用富碘中药治疗瘿病疗效确切，但随着社会发展疾病谱的变化以及碘盐的使用，过度使用含碘药物则易导致瘿病的产生，碘剂有可能使甲状腺功能亢进症状加重［11］。目前含碘药物在瘿气的治疗中需根据患者情况慎重选用，但临床不可盲目全盘否定富碘中药，应充分考虑病情，辨病和辨证结合，并根据中药特性以及含碘量选择恰当的药物和疗程［12］。现代医家多根据病情辨证论治［13］。

3.4 常用药物

医籍记载，治疗瘿气的常用药物有：白头翁、昆布、半夏、黄药子、橙子皮、橙、杏核仁、牛喉靥、小麦、海藻、柳根、浮石、牡蛎、海蛤、蛤蜊、淡菜、海螵蛸、鹿靥、白杨、猪靥、海带、夏枯草、鬼臼。虽然随着时代变迁，一些药物已在瘿气的治疗中较少使用，然而夏枯草、半夏、黄药子、白头翁等药物一直沿用至今［14］。

夏枯草性寒，味苦辛，功效清热泻火，散结消肿。主瘰疬、瘿瘤。《神农本草经》言：“散瘿结气。”《本草纲目》云：“夏枯草治目疼……取其能解内热，缓肝火也……补厥阴血脉……以阳治阴。”《本草正》载：“善解肝气……故能散结开郁，大治……瘿气”。《本经逢原》载之曰：“以辛能散结，苦能除热，而症结瘿气散矣。”《本草衍句》云：“夏枯草……性禀纯阳散结气郁热之品。”《重庆堂笔记》载：“故散结之中，兼有和阳养阴之功。”夏枯草作为治疗瘿病要药，被广泛的应用于甲状腺疾病的治疗中。现代药理学研究表明：夏枯草富含具有生物活性的化学物质，对肿瘤细胞具有抗增殖和促凋亡作用。体外实验表明夏枯草可以在甲状腺癌细胞系中增加Bax和caspase-3表达，并下调Bcl-2的表达，促进了分化良好的人甲状腺癌细胞的凋亡［15］。在一项临床试验中，夏枯草口服液体可作为甲状腺功能亢进症患者的辅助治疗，从而改善甲状腺肿［16］。夏枯草胶囊与左甲腺素联合使用，在结节性甲状腺肿的治疗中可以改善甲状腺肿和甲状腺功能，缩小甲状腺结节直径，具有良好的临床疗效［17］。夏枯草具有丰富的抗氧化活性物质［18］。此外，动物实验表明夏枯草具有免疫调节作用。在自身免疫性甲状腺炎模型大鼠中，可以改善大鼠甲状腺功能及抗体TSH、TGAb、TPOAb，调节辅助性T细胞相关细胞因子IFN-γ、TNF-α、白细胞介素4和白细胞介素17［19］。在甲状腺功能亢进症的治疗中，夏枯草口服液可缩小甲状腺肿和甲状腺上动脉管径，促进甲状腺肿消退，降低血流速度和血流量，降低疾病复发率［20-22］。在GD的临床治疗中，西药联合夏枯草口服液能缩短病程，改善甲功和甲状腺体积，临床疗效确切［23］。魏军平教授提出，瘿气多表现为肝气郁而化火、痰火互结、阴虚阳亢以及气阴两虚等证型。而内火与痰凝是瘿气发病的主要病机，治以夏枯草清热泻火、散瘿结气［24-25］。

半夏性温有毒，味辛，功效燥湿化痰，消结散肿，主瘿瘤瘰疬。《普济方》载“半夏散治瘿气咽喉肿塞”，“半夏散治小儿瘿气”。《证类本草》载半夏“摩涂痈肿不消，能除瘤瘿气”。《本草正义》中描述半夏除瘿气的作用主要是因为半夏性辛，辛能消散，取半夏消肿散结之功。内火、痰凝是GD两大重要病机，半夏取其化痰散结之力缓解GD颈前痰气凝滞的状态。在甲状腺疾病的治疗中，研究表明含有半夏的中药汤剂可用来治疗甲状腺结节、单纯性甲状腺肿、甲状腺肿瘤术后和桥本氏甲状腺炎［26-28］。同时，半夏作为治疗甲状腺功能亢进症的核心药物，被广泛的应用于临床［29-30］。

黄药子性平，味苦，功效化痰消瘿，主瘿瘤结肿。《证类本草》载黄药子“疗瘿气，发瘰疬”。《本草纲目》载黄药子酒浸治项下瘿气。黄药子被广泛的应用于甲状腺疾病的治疗中。临床研究表明，含黄药子的中药汤剂与西药联用，可以明显改善症状，缩短退热时间，促进甲状腺肿消散以及血沉的恢复，提高治疗的总有效率［31］。在细胞实验中，黄药子含药血清能显著降低人甲状腺癌细胞株中SW579 Survivin基因和蛋白的表达水平，促进细胞凋亡［32］。且黄药子对肉瘤细胞和肝癌细胞的增殖起到明显的抑制作用，并能同时下调两种肿瘤细胞的P-糖蛋白的水平，发挥抗肿瘤的作用［33］。口服含黄药子的中药汤剂与西药联用治疗甲状腺功能亢进症，能提高药物治疗的总有效率，显著改善临床症状，加快恢复甲状腺激素水平，疗效优于单纯西药治疗组，对甲亢的治疗起到增效的作用［34-35］。然而黄药子有肝毒性，临床使用时应严格注意使用剂量、疗程。治疗前后及疗程中应严格检测患者肝肾功，可以配伍甘草、当归和五味子等药物起到减毒增效的作用［36］。

浙贝母性寒，味苦，功效清热散结，主瘰疬瘿肿。在体外实验中，浙贝的主要活性成分贝母素甲可以减轻甲状腺相关眼病眼眶成纤维细胞的过度增殖，减少透明质酸合成与分泌，抑制T淋巴细胞活化从而减轻局部免疫反应［37］。在体内实验中，浙贝母能明显下调甲状腺功能亢进症模型大鼠的三碘甲状腺原氨酸（T3，Triiodothyronine）、四碘甲状腺原氨酸（T4，free thyroxine）、cAMP水平，降低模型大鼠的基础代谢率，使其饮食恢复正常，增加甲状腺功能亢进症模型小鼠的耐缺氧能力，具有干预甲状腺功能亢进症的潜在治疗效应［38］。

此外还有许多药物被广泛的应用于甲亢的临床治疗中，其中高频用药多集中在疏肝行气药、化痰散结药、祛火解毒药、养阴清热药以及补益药中。麦冬性寒，味甘微苦，功效养阴生津。研究表明麦冬的活性成分如皂苷、高异黄酮、多糖等具有抗氧化、调节免疫、调节血糖血脂、抗肿瘤等作用［39］。国医大师路志正认为儿童生理特性为阳常有余，阴常不足。治疗时应注重顾护阴液，常用麦冬养阴生津治疗儿童甲状腺功能亢进症［40］。生地性寒，味甘，功效清热生津。生地黄能有效改善血热证大鼠模型热盛症状，地黄多糖还具有抗焦虑的作用，有改善甲亢患者急躁易怒焦虑的状态［22］。黄连性寒，味苦，功效清热燥湿，泻火解毒。在甲亢动物模型中，黄连素可以下调FT3、FT4，上调促甲状腺激素（TSH，thyroid stimulating hormone），缩短病程，减轻甲状腺肿及沿途，减轻大鼠心肌肥厚程度［41］。此外，GD是一种自身免疫性疾病，在治疗的同时注重调节患者免疫功能，可适当加入免疫调节中药。穿山龙的主要有效成分是薯蓣皂苷元。在动物试验中，薯蓣皂苷元有助于甲亢模型大鼠血清T3、T4以及TSH水平恢复，并能增加大鼠体质量，其作用与阳性药物甲巯咪唑类似，表现出治疗甲亢的潜力［42］。穿山龙可以改善GD模型大鼠甲状腺上皮细胞病理紊乱状态，并能促进GD大鼠FT3、FT4、TT3和TT4水平恢复［43-44］。

4 小 结

GD病因涉及情志内伤、饮食水土失宜及体质因素。GD的病机是气、痰、瘀壅滞，搏结颈前发为本病。夏枯草、半夏、黄药子、白头翁等药物是治疗GD的要药。GD的治疗，除了找准病因病机，辨证论治之外，适当选用专方专药可获得更好的治疗效果。