高甘油三酯血症临床新进展

刘立新，武云涛

血脂异常与动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）密切相关，其中高甘油三酯血症（HTG）是最常见的脂代谢异常。目前认为动脉壁内出现低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）迁徙是动脉粥样硬化的关键启动因素，而LDL-C是降脂的主要靶标；LDL-C降的越低，未来ASCVD风险就越低，并且LDL-C可能没有下限[1]。甘油三酯（TG）与ASCVD确切关系仍有争议。既往研究多显示血浆TG水平与ASCVD风险呈正相关，也是急性胰腺炎的常见病因；但贝特类联合他汀干预试验结果令人失望[2]。最新研究表明，富含TG脂蛋白（TRL）及其残留物才可能是ASCVD的重要危险因素。

1 HTG诊断与流行病学

国内外均将1.7 mmol/L作为空腹TG水平上限。非空腹TG水平无公认的截点值，血脂正常者即使高脂饮食后，TG很少超过4.6 mmol/L。欧洲动脉粥样硬化学会和欧洲临床化学与检验医学联合会建议：空腹血浆TG≥1.7 mmol/L、非空腹血浆TG≥2 mmol/L为血脂异常标准，非空腹TG＞5 mmol/L时应复查空腹血[3]。

国外成人HTG患病率约为10%，有明显地域差异性。轻、中度HTG患病率与肥胖症、2型糖尿病相似，近些年增长很明显。血浆TG＞10 mmol/L的重度HTG患病率约为0.10%～0.20%，TG＞20 mmol/L患病率约为0.014%[4]。据流行病学调查，HTG是我国最常见的血脂异常，18岁以上成人患病率约11.3%～12.7%[5]。另据DYSIS中国研究[6]，他汀治疗后41.8%的患者有HTC，35.9%患者非HDL-C不达标。

2 HTG分型

传统的高脂蛋白血症（HLP）Fredrickson或WHO分型，依据循环中异常脂蛋白的性质与含量；6型中的5型包含HTG，唯一的例外是家族性高胆固醇血症（FH，HLP 2A型）。这种分型技术上过于复杂，与遗传学特征不完全匹配，对临床治疗或预测硬终点也无任何价值。国内现沿用2001年NCEP ATP Ⅲ分型法，根据空腹TG水平分为：边缘升高（≥1.7且＜2.3 mmol/L）、升高（≥2.3且＜5.6 mmol/L）和重度升高（≥5.6 mmol/L）[5]。国外目前倾向于单纯根据临床目的分成轻、中度HTG（TG 1.7～9.9 mmol/L）和重度HTG（TG≥10 mmol/L）。大多数HTG具有家族性或遗传性，轻、中度HTG接近于多基因病变，重度HTG属于单基因或多基因病变[7]。此外，根据病因还可分为原发性与继发性HTG。

2.1 单基因性HTG极少数重度HTG为单基因病变，是一种罕见的常染色体隐性遗传，发病率在1～10/1 000 000。常于儿童和青春期发病，患者空腹乳糜微粒（CM）水平明显升高，表现为乳糜微粒血症或家族性乳糜微粒血症综合症（FCS，HLP 1型），一般早期不出现动脉粥样硬化，可能与CM太大无法透过血管内皮屏障有关。过去诊断主要靠检测血浆脂蛋白脂肪酶（LPL）活性，目前遗传学诊断是金标准，通过DNA测序检测调节TRL分解的5个基因是否出现罕见功能丧失性（LOF）双等位基因纯合子或复合杂合子突变：LPL（约占80%）、APOC2、APOA5、LMF1和GPIHBP1[4]。

2.2 多基因性HTG95%以上HTG属于多基因易感性[7]，包括常见的小遗传效应和罕见的大遗传效应基因突变，这些突变控制着TRL的合成和/或分解代谢。总体上各种突变的杂合子携带者平均血浆TG水平高于正常人，也有部分携带者的TG水平正常。

表1 原发性HTG

大多数重度HTG本质上是强效应多基因病变，即上述5个典型的FCS基因罕见杂合子突变和/或全基因组研究所确认的与升TG相关常见基因变异，有时被称为多因素HTG（HLP 5型）。轻、中度HTG高度类似于多基因病变（表1）[4]。单纯性HTG（HLP 4型）与重度HTG相似，但基因决定度相对更低。异常β-脂蛋白血症（HLP 3型）存在多基因基础，另外包含apoE2/E2结合缺陷性纯合子或APOE罕见结合缺陷性显性突变。混合型高脂蛋白血症（HLP 2B型）也有相似的多基因易感性，某些患者还有升LDL-C多基因易感性。

2.3 继发性HTG长期的高正向能量摄入、高脂或高升糖指数饮食以及嗜酒（每日男性＞2杯、女性＞1杯），都会引起TG升高。另外，HTG可继发于某些疾病，如2型糖尿病、肥胖、代谢综合征、甲状腺机能减退、妊娠、脂肪肝、慢性肾脏病、副蛋白血症、系统性红斑狼疮、多发性骨髓瘤、淋巴瘤等。此外，药物也能引起HTG，如皮质类固醇、口服雌激素、他莫昔芬、噻嗪类、非心脏选择性β受体阻滞剂、胆汁酸螯合剂、环磷酰胺、L-天冬酰胺酶、蛋白酶抑制剂、第二代抗精神病药（如氯氮平和奥氮平）、异维A酸。继发性HTG通常也有遗传基础，严重程度往往取决于遗传易感性。虽然继发因素能够独立引发HTG，但更多是与多基因易感性相互作用。最终表型通常是底层的多基因病变与继发因素共同作用的结果[4，7]。

3 遗传性低甘油三酯血症

某些罕见杂合子LOF基因突变，会出现TG水平显著降低。这些患者不发生ASCVD，也为TG与ASCVD因果关系提供了重要证据。例如，编码apoC-Ⅲ的APOC3罕见杂合子LOF突变，可使TG降低50%并显著增加VLDL清除[8]。APOC3纯合子LOF突变时，空腹TG水平极低，脂肪负荷实验不能增加TG[8]。APOC3这些LOF突变都能降低ASCVD风险[9]。此外，ANGPTL3、ANGPTL4杂合子LOF突变也能降低血浆TG水平和ASCVD风险[10，11]。APOA5杂合子LOF突变，则会增加轻度HTG和ASCVD风险，与前述的低甘油三酯血症形成鲜明反差[10]。

4 TRL的代谢

血浆中的TG主要存在于TRL，包括CM和VLDL。来自食物的外源性TG由小肠源性CM运输，内源性TG以肝源性VLDL形式进入循环。LPL脂解作用、肝脏对TRL残留物的摄取，决定着循环中TG水平。LPL对新分泌的TRL脂解存在饱和现象，一旦TRL分泌增多和血浆TG水平升高，脂解作用就会下降[12]。通常情况下，VLDL生成增多是HTG最常见的启动因素。LPL遗传性决定稳态水平，与TRL多少无关。许多HTG患者合并胰岛素抵抗、肥胖和2型糖尿病，即所谓的“代谢综合征”，此时VLDL分泌会增加，并且当脂肪酸和胰岛素过量时，VLDL分泌尤其明显[13]。胰岛素抵抗、循环中脂肪酸增加和胰岛素信号传导下降，都会增加CM分泌；高血糖也能刺激CM分泌，但胰高血糖素样肽1抑制分泌。此外，VLDL分泌增加时，如果apoC-Ⅲ升高就会减少肝脏摄取TRL残留物，加重血脂异常[14]。

5 TRL与ASCVD风险

前瞻性队列研究、基因学研究、随机对照研究及荟萃分析等证实，TG升高与ASCVD风险增加密切相关，也是ASCVD独立危险因素。哥本哈根心脏研究中，非空腹TG为6.6 mmol/L与0.8 mmol/L相比，校正后心肌梗死、缺血性卒中和全因死亡风险分别增加5倍、3倍和2倍[15，16]。虽然血浆TG和TRL水平升高与ASCVD有关，但TG对ASCVD风险的贡献度以及TRL作用于动脉壁的确切机制尚不清楚。血浆TG与ASCVD关联程度，不同研究存在较大差异；校正HDL或非HDL-C后，血浆TG与ASCVD风险相关性就会减弱甚至消失[17]。另外，对dal-OUTCOMES研究的15 817例ACS患者和MARICL研究的1501例患者荟萃分析[18]显示，空腹TG水平升高与ACS患者短期及长期风险密切相关：TG每升高0.113 mmol/L，长期心血管事件风险增加1.8%（95%CI：1.011～1.024），ACS短期心血管事件风险增加1.4%（95%CI：0.996～1.032）。有真实世界研究[19]观察过196 717例ASCVD患者，HTG普遍存在，TG增加与ASCVD事件风险逐步升高有关，25%的患者LDL已达标但合并HTG，最可能获益于进一步治疗。因此，即使他汀有效控制LDL-C后，高TG患者仍有较高的心血管剩留风险，这可能与TRL及其残留物有关，而TRL可作为进一步治疗的重要靶标。最后，孟德尔随机研究和异常β-脂蛋白血症，都支持TG或TRL与ASCV间存在相对直接的因果关系[4，7]。

TRL是除LDL-C、HDL-C之外，另一个可能影响ASCVD风险的重要因素，尤其是LPL作用于VLDL、CM所产生的残留物，由于含有较多胆固醇而有致动脉粥样硬化潜力。不是所有TRL都有致动脉粥样硬化作用，较大的颗粒如新生CM，就无法进入动脉壁。TG会被大多数细胞降解，而胆固醇不能被降解且能留在内膜泡沫细胞和动脉粥样硬化斑块内蓄积。富含胆固醇酯的较小TRL（即残留物）能够渗入动脉壁，通过促炎和促血栓等途径致动脉粥样硬化形成。TRL所含胆固醇，即残留胆固醇，可能是致动脉粥样硬化和ASCVD主要因素，而不是高TG水平。此外，TRL、LDL都含单个apoB分子。大多数循环中的TG是由富含TG的VLDL及其残留物携带，因此血浆TG水平实际反映了循环中含apoB的TRL，非HDL-C能够代表所有含apoB脂蛋白。一项孟德尔随机研究显示，所有含apoB脂蛋白对ASCVD风险具有相似作用[20]。TRL介导的ASCVD风险似乎与循环中含apoB颗粒水平有关，与TG无关；并且降TG临床获益与降低apoB有关，与血浆TG水平改变无关[4]。

因此，非HDL-C或apoB实际反应了TRL所含残留胆固醇与LDL-C之和，而高水平的TRL或残留胆固醇可能是真正的ASCVD危险因素；或许血浆TG水平只是残留胆固醇的一个标记，而HDL-C只是心血管健康的一个标志。

6 TG与胰腺炎风险

重度HTG会导致急性胰腺炎，约1%～10%急性胰腺炎与此有关。不清楚是否所有TRL都有相同风险。TG适度升高的情况下，胰腺炎风险与TG呈剂量依赖性[21]。TG在2.0～3.0 mmol/L时，胰腺炎风险就会增加（HR 2.4），但绝对值很低（每万个患者年发生5.5次事件）。TG在10～20 mmol/L时，有3%发生胰腺炎；TG＞20 mmol/L时，15%发生急性胰腺炎；某些研究的发病率更高，一项德国研究中，TG＞11.3 mmol/L的患者中19%发生了胰腺炎[4]。罕见单基因FCS患者发生胰腺炎的风险最高，这些患者CM升高最明显，由于脂解能力严重受损，此时残留物及下游脂蛋白水平可能太低而无法测出。TG＞10 mmol/L就能独自诱发急性胰腺炎，但许多患者尤其TG较低水平发生的胰腺炎，可能存在诱因，如饮酒、胆结石或服用药物。这些因素或者加重HTG，或者直接诱发急性胰腺炎。HTG相关胰腺炎的确切机制还不清楚。一般认为主要因素是极高水平的游离脂肪酸引起局部微环境改变，尤其PH变化。某些遗传因素，如CTFR基因多态性或APOE E4等位基因可能也起作用[4]。有研究评估了117 865例丹麦患者，提示HTG相关炎症反应与急性胰腺炎发生有关[22]。

7 治疗

7.1 生活方式重点是改变与TG升高相关的不良生活方式，控制危险因素及诱因[1，23]。首先应戒酒，单纯戒酒最多可降低酗酒者80%的TG。其次增加锻炼，有氧运动约能降低10%～20%的TG。饮食方面，最重要的是减少净热量摄入。建议多吃富含纤维的低升糖指数食品，少吃富含碳水化合物的精制食物、蔗糖和果糖，不吃反式脂肪酸，少吃饱和脂肪酸食物，如热带植物油、脂肪或加工肉类、甜品、奶油和黄油等，可选择单不饱和脂肪（特级初榨橄榄油）和多不饱和脂肪（非热带植物油），多吃蔬菜、全麦食品。此外，饮食补充n3-PUFA，如鱼、亚麻籽等，可使TG降低10%～15%。

轻、中度HTG患者最主要的任务是减肥。体重每下降1 kg，TG降低0.1 mmol/L。重度HTG和空腹乳糜微粒血症患者，还应限制饮食脂肪＜30 g /d，可选择中链甘油三酯，其能绕过乳糜微粒形成，直接经门静脉转运至肝脏代谢。

7.2 现有药物治疗降TG主要目的是降低ASCVD及急性胰腺炎风险。常用降脂药对TG有不同的影响。主降LDL-C药物如他汀、依折麦布和PCSK9抑制剂，可降低TG达5%～15%。贝特类、ω-3-脂肪酸和烟酸，可使TG降低25%～45%。尽管降LDL-C药物仅对TG有中等影响，但能明显降低ASCVD风险。因此，HTG首先应考虑LDL-C达标，再确定TG剩留风险能否引起急性胰腺炎和/或ASCVD，评估是否启动降TG药物，如贝特类、ω-3-脂肪酸或烟酸。目前没有充分证据显示贝特类、烟酸与他汀联用能够改善ASCVD预后，也无高质量数据支持特定降TG治疗可以降低急性胰腺炎风险。

7.2.1 贝特类尽管存在个体差异性，贝特类最多可降低TG达70%。贝特类单药治疗时，能够降低ASCVD风险；与他汀联用时，未发现ASCVD风险进一步下降，虽然亚组分析显示，HTG和低HDL-C患者可能获益[24，25]。国外医学中心建议对LDL-C已达标但ASCVD剩留风险偏高（如糖尿病）且持续TG≥2.26 mmol/L患者，加用贝特类。

7.2.2 ω-3脂肪酸高剂量ω-3脂肪酸（＞2 g/d）能够不同程度降低TG水平，低剂量（1 g/d）时不能降低ASCVD风险。REDUCE-IT试验[26]入选了8179例服用他汀的患者，70.7%为二级预防（已确诊心血管疾病），29.3%为一级预防（糖尿病或至少一种心血管高危因素），随访4.9年。Vascepa（二十碳五烯酸乙酯，EPA）4 g/d可使首次主要不良心血管事件风险降低25%，关键次级终点风险降低26%；其他如心血管死亡风险降低20%，致死性或非致死性心梗风险降低31%，致死性或非致死性卒中风险降低28%，急性或紧急血运重建风险降低35%、不稳定型心绞痛住院风险下降32%。该获益不清楚是否与下列因素有关，如特定的高纯度EPA、高剂量、研究人群，或安慰剂矿物油可能的有害作用；另外，是否由降低TG之外的其他因素所致，因为获益与基线TG水平无关。

7.3 最新的治疗方法7.3.1 新型贝特类和ω-3制剂培马贝特（Pemafibrate，K-877）完全不同于传统贝特类，是一种选择性PPARα激动剂，能够降低TG达35%～45%，还能降低脂蛋白胆固醇（RemL-C）、非HDL-C、apoB100、apoB-48和apoC-Ⅲ等；联用他汀时，无任何药物相互作用。与非诺贝特相比，培马贝特降低TG、非HDL-C和升高HDL-C作用更强，肾、肝不良事件更少。培马贝特主要经肝脏代谢，经尿排泄仅占14.5%，可安全用于慢性肾脏病患者。目前正进行PROMINENT（NCT03071692）3期临床试验[27]，将入选10 000例服用他汀的2型糖尿病合HTG患者，主要评估ASCVD预后影响。预计2021年公布结果。

Epanova是FDA批准的首个处方ω-3脂肪酸，源自鱼油，由二十二碳六烯酸（DHA）和EPA超纯混合物组成，能够有效降低TG，适用于辅助饮食调整及治疗严重HTG（＞5.65 mmol/L）。STRENGTH（NCT02104817）研究[28]入选了13 086名心血管高危的HTG患者，评估Epanova（4 g/d）联用他汀对ASCVD预后影响。由于Epanova使患者受益的可能性很低，该研究已于2020年1月终止。不清楚是否与该药所含DHA成分有关，DHA可能会增加LDL-C水平。

7.3.2 降低apoC-Ⅲ治疗ApoC-Ⅲ由小肠和肝脏合成，随TRL进入循环，是TG脂解和TRL残留物清除的重要抑制因子。ApoC-Ⅲ能够抑制LPL活性、减少VLDL脂解，抑制肝细胞受体介导的摄取、延迟肝脏清除TRL残留物，还能增强VLDL向sLDL转化、增加动脉粥样硬化风险；基因学证实可作为降低ASCVD风险的靶标。Volanesorsen（ISIS304801或IONIS-APOCⅢRx）是一种皮下注射的改进型2'-O-甲氧基乙基嵌合体反义抑制剂，能够抑制apoC-Ⅲ mRNA翻译。2期试验（NCT01529424）[29]中，每周注射300mg能够降低TG达80%。该药可使apoC-Ⅲ降低＞80%，并能改善糖代谢，对LDL-C无影响。有研究显示Volanesorsen通过与LPL活性无关的其他机制，使3例FCS患者TG下降多达86%[30]。APPROACH（NCT02211209）是一项52周的3期临床试验[31]，入选66例TG≥8.4 mmol/L的FCS患者，Volanesorsen组TG降低了77%，而安慰剂组TG增加了18%（P＜0.0001）。2/3患者出现注射部位反应，15例出现血小板计数＜100×109/L，2例＜25×109/L。血小板减少症可能与反义表达有关，并使5例患者提前终止试验。COMPASS（NCT02300233）是一项26周的3期试验，113例空腹TG≥5.7 mmol/L的患者2：1随机分组，Volanesorsen组TG降低了72%，安慰剂组增加了1%（P＜0.0001）；1/4患者出现注射部位反应，1例血清病，未发现血小板减少症。在COMPASS和APPROACH研究中，安慰剂组和Vlanesorsen组分别出现9例和1例胰腺炎（P=0.0185）。生活质量分析显示胰腺炎的症状更轻。该药目前正进行APPROACH开放标签研究、BROADEN研究。2018年FDA因存在血小板减少风险未批准Volanesorsen用于FCS，2019年5月欧洲药品管理局有条件批准该药用于FCS治疗。

AKCEA-APOCⅢ-LRx是新一代靶向apoC-Ⅲ的N-乙酰半乳糖胺（GalNac）共轭反义寡核苷酸药物。对67例轻度HTG（TG≥2.26 mmol/L）健康志愿者进行的1/2a试验中，AKCEA-APOCⅢ-LRx 30 mg/周皮下注射6周后，血浆TG降低了71%，apoC-Ⅲ剂量依赖性降低了84%。还观察到apoB降低30%，HDL-C升高100%。停止治疗90 d后，apoC-Ⅲ水平仍维持降低50%。未发现注射部位反应或流感样反应，无肾功能异常或血小板减少。2020年1月新完成的2期临床试验（NCT03385239）共入选114例有心血管病或高危的HTG患者，治疗至少6个月。初步结果显示：AKCEA-APOCⅢ-LRx能够剂量依赖性降低空腹TG水平，每月1次最高剂量50 mg组超过90%的患者TG≤1.7 mmol/L，而安慰剂组＜5%；apoC-Ⅲ、VLDL-C和残留胆固醇均出现显著降低，HDL-C明显增加；主要副作用是注射部位反应，无肝、肾功能异常或血小板减少。ARO-APOC3是另一种有前景的apoC-Ⅲ靶向RNAi药物，目前正进行FCS、HTG患者的1期试验（NCT03783377）。

7.3.3 降低血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）治疗基因学证实ANGPTL3作为HTG治疗靶标，能够降低ASCVD风险。单克隆抗体evinacumab和反义寡核苷酸药物IONISANGPTL3-LRx都能减少ANGPTL3这种肝源性蛋白。Evinacumab主要在血浆中结合已成熟的ANGPTL3，IONISANGPTL3-LRx主要作用于肝细胞阻止ANGPTL3生成。对纯合子FH患者，evinacumab分别降低LDL-C、TG和HDL-C达49%、47%和36%[32]。IONIS-ANGPTL3-LRx是一种靶向ANGPTL3的GalNac修饰的反义寡核苷酸药物。IONIS-ANGPTL3-LRx可使HTG患者的TG、LDL-C分别降低63.1%、32.9%[33]。鼠类模型中，还能降低肝脏TG含量，使其不同于抗ANGPTL3抗体。目前IONIS-ANGPTL3-LRx正对2型糖尿病、脂肪肝和TG＞2.3 mmol/L患者进行2期临床试验（NCT03371355），有潜力成为一种降致动脉粥样硬化性脂蛋白的独特药物，用于LDL-C控制不佳、TG升高和脂肪肝的患者。

7.3.4 LPL基因治疗2012年欧洲上市的阿利泼金（Glybera），主要用于LPL缺乏症基因治疗，该药2017年10月到期后未再申请销售授权。这种携带LPL p.S447X功能亢进性突变基因的腺相关病毒亚型1（AAV1）载体，需在脊麻下行肌内注射。TG会在12周内降至正常，但只有少数病例能够持久获益，多数患者TG会在6个月内恢复至原水平[34]。

7.4.5 二酰基甘油酰基转移酶（DGAT）抑制剂DGAT1能够调控膳食脂肪的吸收与TG合成，基因学未证实DGAT1可成为重度HTG或ASCVD风险靶标。Pradigastat和AZD7687是2种肠道DGAT1口服抑制剂，其中AZD7687经常出现胃肠道反应。有研究显示，6例FCS患者服用Pradigastat后，空腹TG水平降低了70%[35]。轻度血脂异常的肥胖患者服用Pradigastat，也能改善TG和其他代谢指标。但频发的腹泻、恶心等副作用，限制了这些药物的应用。

7.4.6 ApoC-Ⅱ、apoA-Ⅴ和ANGPTL 4靶向治疗ApoC-Ⅱ是一种LPL必备的辅因子，能够激活LPL。ApoC-Ⅱ完全缺乏约占FCS总数的2%，属于急性胰腺炎高危。基因学未证实apoC-Ⅱ可作为ASCVD靶标。一种apoC-Ⅱ模拟肽显示出治疗HTG的良好前景[36]。ApoA-Ⅴ通过部分定义机制增加LPL活性，基因学证实是ASCVD良好靶标[37]。增加apoA-Ⅴ水平能够预防ASCVD，可用于apo A-Ⅴ完全缺乏的FCS患者。ANGPTL4类似于ANGPTL3，能够调控LPL活性，但确切机制不清楚[38]。基因水平减弱ANGPTL4表达，能够改善血脂与血糖水平，降低ASCVD风险。鼠类应用抗ANGPTL4抗体会诱发肠系膜腺炎，为人类应用提出了警告。

总之，流行病学及遗传学研究均证实TRL及其残留物才是ASCVD的重要危险因素，而TRL可作为LDL-C之外心血管剩留风险的重要标志及治疗目标。目前通过研究TRL分子途径，已识别出许多新的治疗靶标，部分进入了临床研究。希望未来更多研究能够明确TG、TRL与ASCVD的确切关系，并寻找到降低LDL-C之外心血管剩留风险的更有效方法。