叶酸联合降压治疗预防H型高血压脑卒中复发效果的Meta分析

肖静，万洋，李嘉琪，王时翠，李勇，熊海,

脑卒中在我国的发病率逐年上升，已成为第一大致残和死亡原因[1]。脑卒中后存活患者常伴有多个危险因素，成为疾病复发的高危人群。研究表明，脑卒中复发患者的残疾率、死亡率明显高于初发患者[2]。最新数据显示，我国缺血性脑卒中年复发率高达17.7%[3]。

积极控制脑卒中可预防的危险因素，能降低其发生或复发的风险。高血压是脑卒中最重要的危险因素，高同型半胱氨酸血症（HHcy）可使脑卒中的发病风险增加约2倍[4]。高血压和HHcy在脑卒中发病风险上具有显著的协同作用，Towfighi等研究发现，在美国，高血压与HHcy共存的人群与健康人群相比，脑卒中风险男性增加11.0倍，女性增加16.3倍[5]。中国人群高血压与HHcy共存时，脑卒中风险增加12.7倍[6]。中国高血压人群约有80.3%合并HHcy[7]，为强调其危害性及普遍性，我国学者首次将伴有HHcy（Hcy≥10 μmol/L）的原发性高血压定义为“H型”高血压[8]。

降压治疗可减少脑卒中复发风险[4]，叶酸可降低血浆同型半胱氨酸（Hcy）的含量[9]，但目前尚无足够证据支持降低Hcy可减少脑卒中复发风险[4]。对于伴H型高血压的脑卒中患者，在降压的同时联用叶酸降低Hcy能否进一步减少脑卒中复发风险还缺乏综合评价。本研究运用系统评价的方法，对叶酸联合降压治疗预防脑卒中复发的研究进行Meta分析，以供临床决策。

1 资料与方法

1.1 纳入标准研究类型：随机对照试验（RCT），发表形式不限，语种为英文或是中文。研究对象：H型高血压伴脑卒中患者，符合以下条件：①依据2010年中国高血压防治指南[11]，收缩压≥140 mmHg和/或舒张压≥90 mmHg（1 mmHg=0.133kPa），②血浆Hcy≥10 μmmol/L，③脑卒中诊断符合全国第四届脑血管病会议制定的脑卒中诊断标准[12]，④无其他合并症（急性冠脉综合征、无症状性脑梗死、严重心脏器质性疾病、肾脏疾病、严重肝脏胆道器质性疾病、糖尿病、高脂血症、服用降压药物明显不耐受、近3个月服用过叶酸或维生素B12（VitB12）的患者、精神疾病、癫痫病史等）。干预措施：治疗组采用叶酸联合降压治疗，对照组单用降压治疗。治疗组与对照组除是否使用叶酸不同外，均给予脑卒中的一般治疗。结局指标：主要结局指标：脑卒中复发率；次要结局指标：血压，叶酸，Hcy，颈动脉内膜中层厚度（CIMT），VitB12。

1.2 排除标准①无明确纳入和排除标准的研究；②两组治疗措施除使用叶酸外还存在其他差异；③报告数据不完整或明显有误的研究；④重复发表的研究。

1.3 检索策略计算机检索PubMed、The Cochrane Library、EMbase、CNKI、WanFang Data 和VIP数据库，搜索有关叶酸联合降压治疗预防伴H型高血压脑卒中复发的文献，检索时限均从建库至2018年12月。辅以文献追溯、手工检索的方法以获取更多的相关文献。中文检索词包括H型高血压，高血压，高同型半胱氨酸血症，脑卒中，叶酸等，英文检索词包括H-type hypertension，hypertension，hyperhomocystinemia，stroke，folic acid等。

1.4 文献筛选及资料提取由2名研究者独立进行文献筛选和资料提取，并交叉核对，如有分歧，则相互讨论或与第三方协商解决，缺乏的资料则通过与原文作者联系以获取更详尽的信息。资料提取内容主要包括：①纳入研究的基本信息，包括研究题目、第一作者、发表杂志及时间等；②研究对象的基线特征，包括各组的样本量，患者的性别、年龄等；③干预措施的具体细节、持续时间等；④偏倚风险评价的关键要素；⑤所关注的结局指标和结果测量数据。

1.5 纳入研究的偏倚风险评价由2名评价员按照Cochrane手册针对RCT的偏倚风险评估工具[13]评价纳入研究的偏倚风险，内容包括：①随机分配方案的产生；②分配方案是否隐藏；③是否采用盲法；④结果数据的完整性；⑤选择性报告结果；⑥其他偏倚来源。

1.6 统计分析采用Revman 5.3软件进行统计学分析。计量资料采用均数差（WMD）为效应指标，计数资料采用相对危险度（RR）为效应指标，各效应量均给出其点估计值和95%CI。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析（检验水准为α=0.1），同时结合I2定量判断异质性的大小，如异质性低（P≥0.10，I2≤50%），采用固定效应模型；如异质性高（P＜0.10或I2＞50%），则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。

2 结果

2.1 文献检索和一般特征初检出149篇文献，通过阅读题目、摘要后初筛出42篇相关文献，再进一步阅读全文后，根据纳入排除标准，最终纳入7项RCT[14-20]，文献的筛选流程及结果见图1。7项研究均在中国实施，均为随机对照研究，共1262例患者，其中治疗组652例，对照组610例。各研究的基本情况见表1。

图1 文献筛选流程图

表1 纳入文献的基本特征

2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价纳入的文献中有1篇提及随机化方法并报道了失访和退出情况；7篇文献均未提及盲法、说明是否进行了充分的分配隐藏、是否选择性报告研究结果及其它偏倚来源，偏倚风险评价结果见表2。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 脑卒中复发率7项研究[14-20]报道了脑卒中复发率，各研究之间无统计学异质性（I2=0，P=0.85），采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示依那普利叶酸组的脑卒中复发率低于依那普利组，差异有统计学意义（RR=0.35，95%CI：0.24～0.51，P＜0.00001；图2）。

图2 治疗组与对照组脑卒中复发率比较的Meta分析

2.3.2 血压3项研究[17，19，20]报道了治疗前后两组收缩压（SBP）的变化，各研究之间无统计学异质性（I2=27%，P=0.25），采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示治疗组改善收缩压效果优于对照组，其差异有统计学意义（MD=-6.42，95%CI：-7.79～-5.05，P＜0.00001；图3）。

图3 治疗组与对照组改善SBP效果比较的Meta分析

2.3.3 叶酸4项研究[14，16，18，20]报道了叶酸浓度的变化，各研究之间无统计学异质性（I2=0，P=0.64），采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示治疗组的叶酸水平高于对照组，其差异有统计学意义（MD=4.35，95%CI：4.03～4.66，P＜0.00001；图4）。

图4 治疗组与对照组叶酸比较的Meta分析

2.3.4 Hcy6项研究[14，16-20]报道了Hcy浓度的变化，各研究之间无统计学异质性（I2=30%，P=0.21），采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示治疗组的Hcy水平低于对照组，差异有统计学意义（MD=-6.28，95%CI：-6.99～-5.57，P＜0.00001；图5）。

图5 治疗组与对照组Hcy比较的Meta分析

2.3.5 CIMT5项研究[14，16-18，20]报道了CIMT的变化，各研究之间有统计学异质性（I2=73%，P=0.005），采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示治疗组CIMT低于对照组，其差异有统计学意义（MD=-0.12，95%CI：-0.18～-0.06，P=0.0002；图6）。

2.3.6 VitB124项研究[14，16，18，20]报道了VitB12浓度的变化，各研究之间无统计学异质性（I2=0，P=0.7 0），采用固定效应模型进行M e t a 分析。结果显示对照组的VitB12水平著高于治疗组，其差异有统计学意义（MD=-12.68，95%CI：-17.52～-7.83，P＜0.00001；图7）。

表2 纳入文献的质量评价

图6 治疗组与对照组CIMT比较的Meta分析

图7 治疗组与对照组VitB12比较的Meta分析

2.4 发表偏倚本研究纳入的文献少于10篇，评估发表偏倚使用的漏斗图效力较低，故不予评估发表偏倚。

3 讨论

高血压与HHcy作为脑卒中复发的两个独立危险因素，在导致心脑血管事件上存在显著的协同性。Graham等[21]发现，H型高血压患者的心脑血管事件发生率比单纯高血压患者高出近5倍，较正常人高出25～30倍。本研究针对H型高血压患者的特点，采用Meta分析方法，评价叶酸联合降压治疗预防该类患者脑卒中复发的效果，共纳入7篇随机对照试验，1262例H型高血压患者，通过Meta分析显示，叶酸联合降压治疗后脑卒中的复发风险显著降低。

本研究发现，治疗组的叶酸水平显著高于对照组，而Hcy水平显著低于对照组。在Hcy代谢的再甲基化途径中，叶酸经转化成为5，10-亚甲基四氢叶酸，再通过亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）作用形成5-甲基四氢叶酸，以VitB12为辅助因子，使Hcy重甲基化，进而生成蛋氨酸，降低Hcy[9]。Meta分析显示，未经强化补充叶酸的人群中，强化补充叶酸（≥0.8 mg/d）后血浆Hcy水平将降低23%[22]。研究发现，脑卒中的发病风险与Hcy浓度成正相关，Hcy每升高5 mol/L，脑卒中风险增加59%，而Hcy每降低3 mol/L，脑卒中风险降低24%[23]。Hcy导致心脑血管病的机制包括损害血管内皮细胞、氧化应激反应、改变脂质代谢及促进血栓形成等[24-27]。因此，叶酸联合降压治疗降低脑卒中复发率可能与Hcy降低相关。

本研究结果提示叶酸联合降压治疗改善收缩压的效果优于单纯降压。Hcy影响血压的机制还不明确，可能通过损伤血管平滑肌和内皮细胞，影响动脉血管舒张功能并破坏血管的完整性，从而引起血压升高[28]。大样本研究NHANES Ⅲ发现，Hcy每升高5 μmol/L，在男性患者中收缩压和舒张压分别升高0.7和0.5 mmHg，在女性患者中收缩压和舒张压分别升高1.2和0.7 mmHg[29]。McRae的Meta分析提示每日至少补充0.5 mg叶酸，至少持续6周，可修复受损的血管内皮细胞，从而降低收缩压[30]。因此，补充叶酸降低Hcy，减少Hcy对血管的损伤使血压降低，可降低脑卒中复发率。

本研究结果提示治疗组CIMT水平显著低于对照组。CIMT增厚可作为全身动脉粥样硬化的标志[31]。目前已有研究阐述了Hcy参与动脉粥样硬化中的可能机制：Hcy可经代谢形成氧自由基，促使低密度脂蛋白胆固醇氧化，引起血小板活化，释放内皮生长因子，导致动脉平滑肌细胞增生，从而导致血管壁增厚，动脉斑块形成；同时，Hcy还可以诱导血管局部的炎症细胞释放各种炎症因子，使血管局部功能损伤，进而发展为动脉粥样硬化[32，33]。动脉粥样硬化斑块可造成血管管腔狭窄并继发远端血流量减少、甚至动脉闭塞，而斑块溃疡、出血、破裂可直接导致血管栓塞，导致脑卒中的发生[34]。一项Meta分析结果提示，CIMT每增加0.1 mm，脑卒中风险增加1.15倍[35]。因此，治疗组CIMT低于对照组可能与Hcy降低相关，进而降低脑卒中的复发。

本研究结果中对照组的VitB12水平显著高于治疗组。VitB12作为辅酶，参与了Hcy转化为蛋氨酸的过程[9]。叶酸对VitB12的作用尚不明确，有研究发现叶酸可能使VitB12中的钴发生氧化[36]。Salmi等[37]发现动脉粥样硬化性脑梗死患者血清VitB12水平低于正常对照，而Moghaddasi等[38]研究发现缺血性脑卒中患者血清VitB12水平与正常对照无显著差异。一项系统评价结果显示，补充VitB12并未能显著降低脑卒中的风险[39]。而VitB12水平升高还可能增加高龄老人死亡率和冠心病的风险[40]。因此，VitB12与脑卒中的关系有待进一步研究确定。

由此推测，对于H型高血压伴脑卒中的患者，与单纯降压相比，叶酸联合降压治疗，降压效果更好，同时降低Hcy水平，从而减轻HHcy导致的危害，降低CIMT，因此降低脑卒中复发风险的效果更好。

本研究的局限性：①纳入的多数研究是比较依那普利叶酸片与依那普利的效果，仅一项研究比较了降压药物添加叶酸的疗效，但未说明是何种降压药物；②未纳入非中英文文献，可能导致发表偏倚，且纳入的研究均在中国开展，缺乏其他人种的数据，由于中国并发高同型半胱氨酸的高血压患者比例较高，故我国学者提出了H型高血压的概念，开展了相关的研究；③纳入的研究均未对分配隐藏及盲法进行报告，仅1个报告了具体的随机方法，存在选择性偏倚、实施偏倚和测量偏倚的可能性。

综上所述，本篇Meta分析结果表明叶酸联合降压治疗预防H型高血压患者脑卒中复发的效果优于单纯降压治疗。受纳入研究数量和质量的影响，本研究结果尚需要更大规模、更高质量的临床研究进一步验证。