HPLC法测定原料药AL58805中基因毒杂质

朱小华 吕列超 赵金亮 刘巧云 夏 玥 张 迪

(1.常州佳德医药科技有限公司，江苏 常州 213164；2.常州工程职业技术学院，江苏 常州 213164)

AL58805[1]是1类分子靶向抗肿瘤创新药物，已获得了国家食品药品监督管理总局颁发的临床试验批件(批件号2017L15180 和2017L05181)，目前已进入临床研究[2]。AL58805进入人体后，会选择特定的致癌位点来发挥作用，使肿瘤细胞产生特异性死亡，而不会波及周围的正常组织细胞。通过抑制肿瘤信号通路，对特定肿瘤有显著的治疗作用，为癌症患者带来了新的希望[3]。由于AL58805为对甲苯磺酸盐，在合成中使用了有机溶剂甲醇和乙醇，有可能会反应生成潜在基因毒杂质对甲苯磺酸甲酯、对甲苯磺酸乙酯[4]，因此建立对甲苯磺酸甲酯、对甲苯磺酸乙酯的测定方法很有必要。

目前，对甲苯磺酸酯类的检测方法主要有高效液相色谱法[5]、液质联用法[6-8]、气质联用法[9-10]等。高效液相色谱法具有低成本、分离效率快、灵敏度高、适用于热不稳定化合物等优点。本研究建立了HPLC法测定AL58805原料药中对甲苯磺酸甲酯、对甲苯磺酸乙酯含量的方法，可为该药有害杂质的检测提供参考。

AL58805制剂临床服药剂量约为150 mg·d-1，根据EMA《遗传毒性杂质限度指导原则》规定的限度，每人不能超过1.5 μg·d-1，则得到AL58805原料药中对甲苯磺酸甲酯、对甲苯磺酸乙酯的标准限度均为10 ppm[11]。

1 仪器与试剂

1.1 仪器

Agilent1260高效液相色谱仪，配置二极管阵列检测器。

1.2 试剂

AL58805原料药(常州佳德医药科技有限公司，批号：20150501、20150601、20150701)；MPTS(对甲苯磺酸甲酯，阿拉丁，含量98.0%，批号E1528080)；EPTS(对甲苯磺酸乙酯，阿拉丁，含量98.0%，批号H1524007)；……