医学科学数据共享与使用的伦理要求和管理规范(三)知情同意履行挑战与原则策略

关 健

(中国医学科学院北京协和医院 & 国家人口健康科学数据中心(临床医学)和肿瘤专题数据服务，北京 100730，gjpumch@126.com)

医学科学数据的共享和再使用的另一重大伦理挑战是知情同意的履行。医学科学数据共享及其再利用应该履行知情同意。现行的适用单项研究实施的知情同意无法满足数据共享的要求。数据共享使得科学数据不仅是科学研究的结果，也是潜在的研究资源。与生物样本类似，除了用于特定项目的研究，还可能被用于后续的研究或挖掘。因此，现行的或称为传统的知情同意也无法适用于数据共享，因其无法满足后续研究或数据共享和再利用的要求。为保护个体参与者，按照知情同意的履行要求，应该客观告知数据共享的风险和收益，特别是潜在风险。医学科学数据的丰富来源，而且还包括共享过程中涉及的互联网传送、储存、数据再利用的相关收益和风险，因此知情同意内容考虑因素较多，知情同意的内容需要扩展。此外，现存的大量科学数据的再使用和挖掘重新履行知情同意的困难或成本过高，且去隐私化的共享数据使个体参与者随时退出的承诺无法实现。因此，数据共享履行方式和程序也需要调整。现行的知情同意内容及其履行无法满足数据共享。国际上针对精准医学生物样本和基因组学研究探索和提出的泛知情同意书的签署也有其相应的伦理问题。本文中，我们分析医学科学数据共享知情同意的挑战、问题，以及应对的原则性策略。

1 知情同意是医学伦理和法律的共同要求

尊重人的生命伦理基本原则在数据共享的具体体现之一是知情同意。自1945年以来，为促进负责任地进行涉及人体的研究，不同的组织确定采用了不同的规范。被普遍接受的伦理准则规范是1947年的《纽伦堡法典》，1964年的《赫尔辛基宣言》(1975年修订)，以及1979年的《贝尔蒙特报告》。知情同意要求是从《赫尔辛基宣言》正式提出的，从20-26条，除了一条有关隐私保护，其他都是对知情同意不同角度的要求。正如其所表达的，受试者必须是志愿参加，并充分了解研究内容，才得以参与该项研究计划。《贝尔蒙特报告》中，知情同意是其4个主体框架内容的一个，在一般原则应用于研究需要考虑——知情同意、风险/利益评估和研究对象的选择三个方面中位列首位。报告提出对人的尊重要求使受试者在其能力范围内，有机会选择应发生或不应发生的事情。知情权也是我国公民的基本权利，我国《执业医师法》和《侵权责任法》有关临床医疗创伤性干预等要求和违法责任的规定；我国2018年10月1日起施行的《医疗纠纷预防和处理条例》中首次把医学研究的知情同意要求做了法规层面的明确规定。医学科学数据共享和再利用应该履行知情同意。中国临床试验注册中心有关推进共享临床试验原始数据的公告中明确提出“知情同意书中加入共享原始数据的内容”，并建议各医学研究伦理委员会将共享原始数据的计划和临床试验注册、准确报告结果一起，列入医学研究伦理审查的基本要求。但是对于大量潜在科学数据和现有数据再利用没有可参照的依据。

2 数据共享的知情同意内容

共享数据个体参与者涉及的潜在风险和收益，不仅包含数据产生的风险，还包括数据共享过程的风险，例如在数据储存、传送和再利用中的隐私泄露或重新识别风险。因此，数据共享的知情同意内容，因数据共享签署的时间有所不同。单独签署数据共享再利用的现有数据，内容主要是科学数据共享相关的内容，包括但不限于：①数据共享的意义；②拟共享的范围、用途和方式，必要时附潜在再利用的方案和数据使用人的要求等；③数据共享中个体参与者的收益和风险，收益如检测结果新发现的结果反馈、研发软件的优先权使用权等；潜在风险是重点告知内容，包括隐私泄露风险、去隐私化数据共享对后续权利行使的影响，如无法随时推出、另行签署知情同意履行困难或不能等；④共享数据也应明确自愿签署和自主决定原则；⑤其他需要明确的事项，如数据再使用申请人的要求等。

表1 现行医学项目立项实施与科学数据共享知情同意内容比较

对于研究项目立项和实施过程签署的知情同意书，不仅要包含现行涉及人体的研究知情同意的内容，还要包含前述数据共享本身相关的内容。表1比较和列举了现行医学项目立项实施与科学数据共享知情同意内容。无论签署的时间点如何，知情同意的重点是要客观、完整的告知个体参与者相关事项，特别是对个体参与者不利因素或潜在风险。此外，共享的数据，因为研究技术的发展，检测、分析和整合能力等知情同意的内容也有所变化。

3 数据共享中知情同意与隐私保护的矛盾

知情同意与隐私保护是数据共享中个体参与者的基本权利，也是个体权益保护的重要内容。与其他领域相比，医学数据共享知情同意面临更多挑战和问题。

与研究立项不同，数据共享中隐私保护与知情同意呈一定的矛盾关系。在研究立项和实施过程中，知情同意是在数据收集之前，其相关隐私保护内容是知情同意的内容之一。研究实施过程中，只要按照知情同意签署的要求和标准，在数据收集过程中进行数据保密，在数据使用中去隐私化，就完成了知情同意的目标和本分。但是，数据收集后的数据共享和再利用，数据共享的内容越完整，数据价值越大。对于一些必需的个人信息，是一些研究本身的研究对象；此外，个人信息是纵向研究，如，诊疗效果的观察，不同时间、不同药物或方法，对于研究对象的前后对比和观察极其重要。但是数据共享中隐私保护是基本原则，共享数据隐私保护的国际共识是去识别化。去识别化数据的共享和再利用，导致两个问题：其一，将大大降低共享数据的再利用价值；其二，去识别化数据的再利用如超出第一次知情同意的范围，将很难再履行知情同意。实践中知情同意履行困难或履行不能是现有共享的科学数据，特别是大数据二次利用的普遍问题。

现行的知情同意原则，未重新履行知情同意，要求项目实施的范围不能超过原知情同意的范围。在《科学数据管理办法》提出数据共享要求之前，研究项目或临床诊疗过程中签署的知情同意书中没有有关数据共享的内容。如果严格遵循该原则，事实上重新履行成本过高，将使大部分现有共享(已经收集的)的科学数据和潜在科学数据(如临床诊疗数据，包括临床实验室收集的基因组数据)从个体水平上几乎无法进行整合和再利用，也即失去了共享的意义和价值。因此，数据共享中，隐私保护和知情同意既相关，又互为矛盾。共享数据的隐私保护级别越高，再利用时知情同意履行越困难。

4 现行知情同意的其他挑战和问题

医学科学数据来源广泛丰富，一些即使尚未收集的研究数据，仍然面对知情同意履行困难的问题，这一点在重大突发事件中尤为明显。突发或急救事件防控实践和研究数据是医学科学数据的重要内容。随着信息通信交通运输技术的发展，全球重大公共卫生突发事件较频发。重大公共卫生突发事件，特别是重大传染病疫情期间的研究研发和数据共享直接影响疫情的协同防控工作实效。新冠肺炎疫情暴发以来，中国临床试验注册中心和clinicaltrials.gov注册COVID-19的临床研究分别为592和657项。一些对于急重症的试验性治疗，或者公共卫生研究(如集群随机试验)，研究本身和收集数据共享都难以寻求常规的知情同意。此外，一些紧急施救但有利于整合经验指导进一步提升治疗方案的情况，如当无意识的头部创伤患者可能被随机分配到不同治疗方案中，而且每种治疗方案的相对有效性是未知的。由于紧急情况，这些数据共享再利用的知情同意也需调整知情同意的可行方案。

5 泛知情同意及其潜在问题

如果总是采用现行传统的自主知情同意的标准，不仅无法执行数据共享，也不利于后续先进技术或方法对于同一问题的进一步研究。为了应对技术进步和收集、储存潜在可识别信息和生物样本的不断扩大的环境所带来的挑战，美国人类研究保护办公室(the Office of Human Research Protections, OHRP)修订了保护人类受试者的联邦条例(称为最终规则)[1]。该规则为知情同意创建了新的格式、内容和透明度要求，被称为泛知情同意。泛知情同意对于科研人员收集生物样本和数据用于未来研究的使用获得预先同意具有重要意义。采集样本之后往往有新的研究方法或技术可以进行一些预想范围之外的研究，泛知情同意有助于促进生物样本资源的有效利用。类似地，可以为参与者提供一系列关于是否同意数据存储和未来使用其个人可识别数据的选择。这对于研究者和潜在科学数据如何获得参与者的同意，以便其他研究人员为科学目的收集、储存和将来使用这些数据具有重要意义。

泛知情同意被认为适应生物样本、数据共享和有效利用研究储备和结构的一种监管尝试。我们的理解，泛知情同意是一种新的机制，其同意的内容不再是封闭的，而是开放性的同意模式。针对数据共享，泛同意是个体参与者对其个体水平的研究数据和或个人健康信息，同意不仅用于签署时的初次使用目的，还允许未来的使用，且没有具体的使用指向和限制。我们在2009年探索启用了泛知情同意书签署以解决临床诊疗剩余样本用于研究的实践，这对于一些罕见或难以收集或者需要进行纵向研究的样本意义极大。但泛知情同意在应用于生物样本储存以备未来使用时就遭到一些伦理学家的反对，认为泛同意的方式不利于个体参与者权益保护，其具有较多潜在隐患可能给个体参与者带来损害。

知情同意被视为保护个体参与者的主要手段。尽管知情同意可以用不同的方式来定义，但都要求有理解能力的人在没有压力或胁迫的情况下，充分理解并根据相关信息自主自愿所达成的积极协议。作出是否参与研究或是否允许数据共享的决定过程中，个体参与者在知情同意程序中实现自主选择权，需要三个关键性先决条件：信息披露、参与者理解和自愿[2-3]。即信息披露和参与者理解是完成自愿的前提。泛知情同意程序，在信息披露和参与者理解方面均有不同程度的受限或瑕疵。共享数据后续用于整合或新方法挖掘研究，可能与最初参与的研究或共享背景有很大不同，甚至很可能使数据的最终使用违背数据产生的个体参与者的意愿。但因限于签署同意时的进展等，研究者或数据收集者也无法作出全面或准确的说明。泛同意签署意味着个体参与者对其同意后可能进行的任何类型的研究或使用给予无限期的同意。因此，完全没有限制的泛知情同意书的签署将不利于保障个体参与者的自主权和自愿选择权，可能违背知情同意的初衷。而且，医学科学数据的丰富来源，隐私范围不同，风险大小各异，单一的统一或泛化知情同意无法适用所有来源或类型医学科学数据共享。

6 数据共享知情同意履行的策略

从数据共享和再利用知情同意面临的挑战包括内容和程序方面，重点和难点在于已实施项目产生的共享数据的二次利用过程中知情同意履行困难或履行不能。知情同意是尊重受试者原则的应用要求和实现路径之一，最终目的是通过保障个人参与者的知情权和自主决定自愿选择权保护受试者权益。正如《科学数据管理办法》中所强调的“提高开放共享水平”的前提是“加强和规范科学数据管理，保障科学数据安全”。对于数据共享，保障个体权益最理想的签署方式是传统研究立项的伦理审核及其知情同意书应该逐渐把数据共享纳入其中，并作为重点审核的内容之一。但是如果总是采用自主知情同意的标准，就无法促进数据共享的最大价值化。知情同意履行需要兼顾效率和促进科学数据的应用趋势。知情同意履行的应对策略实质是如何平衡数据共享的社会公益价值和个体保护之间的关系。

泛知情同意对数据共享是一种有效的知情同意方式，但是应该避免模式和方式的“一刀切”。对于尚未收集的潜在科学数据共享，一般更适合签署泛知情同意书。泛知情同意应该满足涉及人体医学研究有关知情同意内容客观完全，履行程序(包括格式)和语言通俗易懂等要求。可以参照国际上获得存储和未来使用潜在可识别信息和生物样本签署的知情同意的要求，有明确的数据共享和获得广泛同意的理由和要求，并在实施中尽量创造随时撤出的条件。一些潜在争议或敏感数据的使用，包括遗传信息的使用，应该对个体参与者提供相应的补救或保护措施。此外，根据不同的情况，数据共享知情同意的履行还需要注意两种特殊情况。

6.1 知情同意的豁免

为了社会公益，满足一定的条件的一些研究不寻求知情同意被认为是适当的。如前述的集群随机试验进行公共卫生研究，一项分组随机试验比较了针对某一群体(如村庄或城镇或人口等社会实体)的干预措施。这些集群的各种特征相匹配，以确保对干预措施(包括不干预措施)进行强有力的比较。另外一种情况，就是获得个体参与者的知情同意无法进行或者太过耗时耗力，而且相对风险较小。国际医学科学组织(International Organizations of Medical Sciences，CIOMS)和WHO共同修订的涉及人体的医学相关研究的国际伦理指南(International Ethical Guidelines for Health-related Research Involving Humans，2016版)准则4中包括，一般情况下，如果不可能或者难以获得参与者的知情同意，研究干预措施或程序如果不提供任何潜在的个人利益，所造成的风险不得超过最低限度。这对去识别化的医学科学数据的再利用，以及公共卫生实践和研究中类似的无法或者个体参与者知情同意的情况的伦理管理提供了一定参考。如，国际期刊对发表文章的数据共享，ICMJE提出“取消识别的个人水平患者数据(Individual Patient Data, IPD)保护参与者的身份。在未经参与者同意的情况下，从已完成的试验中公布二次分析在伦理上是可以接受的。”[4]

6.2 泛知情同意的逆向签署

重大突发公共卫生事件(下称“重大疫情”)数据共享有助于疫情防控。对于一些重大公共卫生事件实践及其研究的数据共享，目前知情同意的签署有两种方案，一种是按照前述方案豁免知情同意签署；一种是为了保护个体参与者的权益，采取事后补签方式。因重大疫情发生较频繁，我们建议采取一种长期方案。对于公共卫生事件的研究或数据共享的知情同意，国家在政府层面应该建立有效的长期机制——预防性或提前签署知情同意。具体履行可以有两种方式：①建立类似献血或捐献器官的自愿登记机制；②建立反向登记机制和系统，即明确声明不参加研究和共享的人员登记备案。我们认为后者更适合重大疫情发生时的大规模人群的知情同意签署策略。两种机制都需要同时做好相关的知识普及和知情同意的管理查询系统，以在保障个体参与者自主权的基础上，完成这类研究及其数据共享的泛知情同意签署。

6.3 个体权益保障仍是知情同意履行首要原则

在确实无法获得同意的情况下，而研究又具有重要价值和意义的情况下的知情同意豁免，以及为促进共享数据的最大价值化进行泛知情同意签署，对于个体参与者来说，个体权益保障均具有一定的潜在风险，比逐项的知情同意签署风险均有增加。保护个体参与者是涉及人体的研究和数据共享伦理原则和伦理管理的首要。需要明确的是，知情同意是进行相关研究和数据共享的前提条件，不是充分条件，特别是获得知情同意豁免和泛知情同意的情况下共享数据的再利用。经验表明即使具有完全认知能力的个体参与者有足够的时间考虑，也可能不理解同意内容中的部分信息；泛知情同意的方式更容易导致这类情况的发生。而且，基因组学和大数据分析等进展使个人信息重新识别的能力不断增强,匿名化无法完全消除潜在的风险[5-8]。因此，知情同意不能成为保护研究参与者的唯一机制,有些即使去识别的数据，将需要对拟议的二次使用进行持续审查。例如，涉及一些人群，如儿童或孕妇；涉及罕见疾病更易重新识别个人信息[7]，以及敏感疾病或者敏感信息的共享数据的使用，或具有其他个体潜在风险或损害时，不能因为有泛知情同意而免除IRB或数据访问(使用)审核委员会(Data Access Committees，DACs)进行风险和收益评估做出合理决定的管理责任。

综上所述，无论医学科学数据的来源，依据法律和医学伦理要求都必须履行知情同意，这是数据共享中尊重个体参与者自主权的重要体现。现有的知情同意内容和程序均无法满足医学科学数据共享的要求。泛知情同意是潜在有效的履行方式，但是需要加强考虑和保障个体参与者的权益。伦理管理和数据审核相关委员会应该通过评估风险和收益来保护参与者，特别加强泛知情同意的共享数据的后续使用持续审核和跟踪管理，以及应进一步探索分层同意的机制等具体措施。这是我们后续重点阐述内容之一，也是伦理管理和数据审核相关委员会的职能重点，将在有关伦理要求和管理指南之后继续讨论。

利益冲突：作者声明无利益冲突。