补肾疏肝法对男性更年期综合征患者硫酸脱氢表雄酮的影响

廖敦，王益俊，陈凤兰，汤瑞珠，傅晓芸，李向芳，李轩

(南方医科大学附属东莞人民医院中医科，广东 东莞 523100)

男性更年期综合征亦称中老年男子部分雄激素缺乏综合征(PADAM)，是以体能下降、血管舒缩功能异常、精神心理异常、性功能障碍等为主要表现的一组临床症候群[1]。随着我国人口构成中老龄人比例增加，男性更年期综合征发病呈逐年上升趋势[2]，威胁着中老年男性的身心健康。脱氢表雄酮及其硫酸脂是反映男性肾上腺及睾丸功能的重要指标，在维护男性精神心理、体能、性功能等方面具有重要的作用，与男性更年期发病密切相关。我们前期以补肾疏肝法治疗PADAM取得了明显的疗效，但其机制有待进一步探索。本课题拟通过观察补肾疏肝法治疗前后PADAM患者血清硫酸脱氢表雄酮的变化情况，探讨补肾疏肝法从调节肾上腺及睾丸功能方面治疗PADAM的可能机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料 经东莞市人民医院伦理委员会审查通过本方案。选取从2016年10月—2019年10月就诊于我院中医男科门诊，符合诊断标准的110例男性更年期综合征的患者，随机分为观察组、对照组各55例。观察组平均年龄(52.91±5.26)岁，平均病程(9.13±2.52)年；对照组平均年龄(55.30±6.70)岁，平均病程(10.90±2.76)年。两组一般资料相比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 诊断标准 西医诊断标准：参照文献[3]以土耳其Bosphorus大学心理学系PADAM自我评分表结合总睾酮测定确立诊断，按乏力等体能下降症状，潮热多汗、心悸等血管舒缩症状，急躁、抑郁等精神心理症状，阳痿等性功能症状出现频次计分。如体能及血管舒缩症状总分≥5分，或精神心理症状总分≥4分，或性功能症状总分≥8分；其中2项以上评分超过标准，且血清总睾酮≤11.5 nmol/L 则诊断为男性更年期综合征。中医证型判定参考《中西医结合男科学》[4]辨证为肝肾阴虚证，证见性欲减退，甚或阳痿，腰膝酸软，胸胁胀满，悲喜无常，或伴头晕耳鸣，失眠健忘，五心烦热，心悸胸闷，舌淡红苔少，脉细或细弦。

1.3 排除标准 ①伴有心、脑、肾等重要器官或系统重大疾病者；②伴有神经、精神心理疾病或认知障碍者；③近期有使用激素及抗抑郁症药物者；④血清总睾酮>11.5 nmol/L者；⑤依从性较差，无法坚持完成治疗方案者；⑥其它有可能影响观察结果的情况者。

1.4 治疗方法 嘱患者保持健康生活习惯，适度锻炼并予心理疏导。观察组用六味地黄汤合逍遥汤加减。药用：熟地黄20 g、山茱萸15 g、淮山药15 g、茯苓10 g、牡丹皮10 g、泽泻10 g、当归15 g、柴胡10 g、白术10 g、白芍10 g、甘草5 g、薄荷5 g(各药均为广州一方集团提供中药的配方颗粒)。将各药混合后以250～300 ml开水溶解，分早晚2次温服。对照组用十一酸睾酮胶囊(浙江医药股份有限公司新昌制药厂生产，批号：国药准字H10970240，规格：40毫克/粒)80毫克/次，2次/日，餐时服用，1个月后改为40毫克/次，2次/日；并根据病情适当加用谷维素20毫克/次，3次/日，或舍曲林50 mg，1次/日，睡前服。两组均观察90 d。

1.5 观察指标 ①PADAM症状评分：采用Bosphorus大学PADAM评分量表[3]进行评价，内容含体能、心血管、精神心理及性功能4个部分，每部分症状按出现频率分为总有、半数、少数和无，分别计3、2、1、0分，积分越低，症状越轻。②血清激素水平检测：患者空腹于清晨抽取外周静脉血5 ml，采用ELISA法检测血清硫酸脱氢表雄酮(DHEAS)、睾酮(TT)、促卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)及雌二醇(E2)水平。

2 结果

2.1 PADAM症状评分变化 治疗后，两组患者体能+心血管症状、精神心理和性功能等评分均明显降低(P<0.05)，观察组各症状评分低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1，表明补肾疏肝法在改善临床症状方面的作用优于外源性睾酮补充治疗。

2.2 两组性激素及DHEAS变化情况 治疗后，观察组血清TT、DHEAS水平均明显升高(P<0.05)，对照组血清TT水平明显升高(P<0.05)，DHEAS水平变化不明显(P>0.05)，且观察组血清DHEAS水平高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。观察组LH、FSH较治疗前有所降低但差异无统计学意义，两组E2及对照组LH、FSH治疗前后变化不明显(P>0.05)。见表2。

表1 治疗前后男性更年期各症状评分情况 单位：分

项目观察组(n=55)治疗前治疗后对照组(n=55)治疗前治疗后精神心理症状5.26±1.143.15±0.96ab5.44±1.034.37±0.81a体能+心血管症状8.12±1.834.63±1.32ab7.86±1.625.72±1.02a性功能症状9.92±2.155.24±1.31ab9.53±1.966.92±1.18a

表2 治疗前后性激素与DHEAS变化情况

3讨论

随着我国逐步进入老龄化社会，中老年男性健康已经成为社会及医疗工作者面临的重要课题。部分中老年男性因体内性激素水平下降或紊乱导致生理及心理状态的改变而出现PADAM，临床表现为失眠、体虚乏力、潮热多汗、心悸、烦躁易怒、性欲减退或阳痿等症状和体征。依据患者的临床症状、体征及血清睾酮持续性降低可以确立PADAM的诊断[6]。PADAM可归属到中医“郁证”“不寐”“心悸”“阳痿”等范畴。在男性由中年向老年过渡时期，人体肾气渐衰，阴阳气血失衡，机能衰惫，从而引发本病。《内经》对本病病理机制阐述为：“丈夫七八，肝气衰，筋不能动；八八……，肾藏衰，形体皆极。肾水不涵肝木，肝疏泄失能，气行不畅，而至肝郁”。由此可见肾虚肝郁是PADAM的主要病机之一。肾虚是起病本源，肝郁是致病之枢[7]，吕双喜等[8]探讨中医在PADAM中的治疗思路及用药规律发现：本病辨证分型88.7%与肾相关，治疗上亦以补肾药物为主。邵灿灿等[9]认识到疏肝治疗本病的意义，以柴胡疏肝散结合情志干预治疗PADAM取得了较好的疗效；郁超等[10]调查分析461例迟发性性腺功能减退症中医证型发现肝肾阴虚证占比最高，达到34.49%，肾虚肝郁证占比为15.18%；张春和等[11]对512例PADAM患者病因病机中研究发现：199例与肾有关 (35.54%)，140例与肝有关 (24.91%)，说明PADAM发病中肾虚肝郁起着重要作用。周伟强等[12]用益肾疏肝方治疗38例男性更年期患者，并与十一酸睾酮治疗组进行比较，发现停药3个月后益肾疏肝方治疗组血清睾酮与治疗结束时无明显变化，而对照组血清睾酮则明显低于治疗结束时，说明补肾疏肝方药治疗PADAM有更好的远期疗效。

脱氢表雄酮(DHEA)是一种甾体激素，主要以脱氢表雄酮硫酸酯(DHEAS)的形式存在于血循环中，在外周组织中转化为雄激素或雌激素发挥间接生物学效应。女性的DHEA全部由肾上腺皮质分泌，而男性大部分由肾上腺皮质分泌，其余5%～30%则由睾丸产生，因此男性体内DHEA水平可以反映肾上腺及睾丸分泌功能。研究表明[13]，DHEA随年龄增加而降低，与老年性疾病的发生密切相关。DHEA随着年龄的增长以每年约2% 速度递减，随着血循环中DHEA水平下降，中老年男子出现勃起功能障碍以及情绪和躯体的不适等症状。美国学者Gray A等[14]研究发现中老年勃起功能障碍(ED)与血清DHEA水平具有直接的一致性，DHEA水平越低，ED的发生率越高。有研究[15]表明我国中老年男性抑郁症状和DHEA水平相关，和总睾酮、游离睾酮、性激素结合蛋白等没有明显的相关性。服用DHEA治疗1年后的老年男性情绪、性欲、疲劳及关节疼痛等症状逐步改善，生活质量明显提高[16]。以上研究表明，DHEA和男性更年期有着密切的关系。随着年龄的增长，中老年男性体内DHEA水平随年龄增长而逐渐下降可能是导致PADAM的重要原因之一。使中老年男性体内DHEA维持在一定水平有可能成为男性更年期治疗的一个途径。本观察发现，经补肾疏肝法治疗后，患者血清DHEAS较治疗前升高，而睾酮治疗组DHEAS在治疗前后变化不明显，提示补肾疏肝中药可以通过调整肾上腺轴整体的内分泌活动，提升肾上腺、睾丸等器官自身分泌功能，从而改善PADAM患者的临床症状。研究证实[3]，PADAM与血清睾酮水平随年龄增长而下降密切相关，补充睾酮可提高患者体内雄激素水平并缓解患者临床症状，但其长期用药的安全性尚存争议。我们针对男性更年期肝肾阴虚、肾虚肝郁、虚实夹杂的病因病机，确立了以六味地黄汤滋补肝肾，加用逍遥汤疏肝解郁、调达肝气的治法治则。本课题组前期研究发现[17-18]，补肾疏肝药物和睾酮补充治疗均可以使患者血清总睾酮增加，这和周兴等[19]通过对文献分析得出的中医药可以增加患者血清睾酮结论一致。本观察两组患者LH、FSH及E2治疗前后变化不明显，这与文献[12]报道益肾疏肝饮可以使男性更年期患者治疗后LH、FSH明显下降不一致，这可能与不同组方中药作用机制不同有关。观察组DHEAS上升，推测补肾疏肝法可通过促进DHEAS分泌并转化为睾酮。结合本观察经补肾疏肝法治疗后，患者精神症状、心血管及性功能症状积分均明显下降，同时，患者血清DHEAS水平较治疗前升高，由此我们认为补肾疏肝法有效改善PADAM患者症状，可能与药物调整肾上腺、睾丸分泌功能促使体内DHEAS升高，从而改善患者性能力、情绪、心血管等功能有关。

由于本研究样本容量较小，因此该结果尚需后续更多临床数据证实，而进一步探讨补肾疏肝中药能否通过调节旁分泌及自分泌功能如通过影响胰岛素生长因子-1(IGF-1)等的分泌达到改善本病症状的目的，可为该方案在临床推广应用提供更多的理论支持。