益肾聪明汤治疗小血管闭塞性卒中后认知功能障碍（肾虚痰瘀证）的临床研究*

黄庆松，马爱玲，张 瑞，蔡 丽

（1．上海市嘉定区中医医院脑病科，上海 201800；2．上海中医药大学附属市中医医院脑病科，上海 200071）

由脑白质区域的穿支动脉或者小动脉闭塞引起的卒中被称为小动脉闭塞性卒中（SAO），约占缺血性脑血管疾病的25%～50%[1]。近年来，多项研究证实，SAO可导致患者出现认知功能下降，尤其是以执行力和注意力受损为主要特征，部分严重者可发展为血管性痴呆[2]。同时，大量研究表明血浆高同型半胱氨酸（Hcy）血症是心脑血管疾病的一个独立危险因素，且血浆Hcy水平与发生心脑血管事件的风险呈正相关[3]。聪明汤是出自《古今医鉴》的一首古方，具有安神定志，宁心止忘之功效，主治不善记而多忘者。上海市嘉定区中医医院以该方为基础，经过多年总结，形成了益肾聪明汤，运用该方治疗小血管闭塞性卒中后认知功能障碍疗效明显，不仅可以改善患者的神经功能缺损，还可以提高认知功能及生活质量，现总结报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 病例来源于2017年12月—2019年4月上海市嘉定区中医医院和上海市中医医院脑病科住院急性SAO患者。参照全国第四届脑血管病学术会议标准（1995）[4]和 TOAST分型诊断标准[5]纳入标准如下：1）临床表现符合SAO，并经颅脑计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）证实，病灶与神经功能缺失一致。2）符合2016年中国血管性轻度认知损害诊断指南[6]。3）中医证型符合肾虚痰瘀证。4）年龄40～80岁。5）对调查所用各种量表的内容能够熟练阅读和理解，表达沟通无明显障碍。6）自愿参加本试验并签署知情同意书。排除标准：1）合并有严重心血管疾病、血液病、肝肾功能异常、哮喘、慢性阻塞性肺病或严重消化系统疾病者，或合并疾病（如糖尿病、高血压）控制不良者。2）严重脑卒中病史引起的肢体功能障碍、严重失语、失认无法沟通者。3）既往有认知功能障碍或者合并焦虑、抑郁等精神障碍者。4）合并癫痫或者神经精神疾病者。5）过敏体质及对试验药和对照药已知成分过敏者。6）妊娠或哺乳期妇女。

本研究得到上海市嘉定区中医医院和上海市中医医院伦理委员会批准（伦理批件号：2017SHLKY-21）。入组时对患者的一般情况进行数据采集，包括性别、年龄、受教育年限、是否合并高血压、糖尿病、冠心病基础疾病。

1.2 研究方法 本研究本采用随机分组、阳性药物对照分析设计。随机方法的实现由SAS 9．1统计软件产生，制作随机信封。按患者就诊先后顺序入组，经过入选评价后，每个符合标准的对象将获得1个随机数，根据随机分配表，患者被分配到治疗组或对照组。治疗组和对照组的病例数比例为1∶1，每组40例。由主治医师以上临床医师进行初步诊断，然后经2名副主任医师以上专家再次诊断和确认。试验前委托药物生产方准备试验药品，按照患者编号给药品编号。在神经内科常规治疗基础上，治疗组予以中药益肾聪明汤治疗，采用自动煎药机煎煮，分装2袋，每袋200 mL，每日2次，早饭及晚饭后温服。益肾聪明汤方药组成：杜仲10 g，石菖蒲20 g，茯神 10 g，远志 12 g，益智仁 10 g，益母草 10 g，川芎10 g，山药15 g，陈皮10 g。对照组予以尼莫地平片（国药准字H14022821）口服，每日3次，每次20 mg。治疗疗程均为8周。治疗过程中药物及剂量按个体化原则继续入组前的用量，治疗过程中做好各类量表、问卷的统计，形成病例报告表。

1.3 疗效及安全性评价

1.3.1 认知功能评价 由经过培训的测评医师使用中文版蒙特利尔认知评估量表（MoCA）检测患者的认知功能。测试内容包括7小部分，测试时间为10 min。测试过程中要求测试环境安静，测试者保持清醒状态。MoCA总分30分，小于26分为异常，得分越低认知功能越差。为了校正文化程度带来的偏倚，对于受教育年限少于12年的受试者，在测试结果上加1分。

1.3.2 生活质量评价 采用改良Barthel指数评定量表（MBI）[7]评估患者生活质量，分数越高，表示患者独立自理性越好。采用日常生活能力量表（ADL）[8]评估患者生活能力改善情况，分数越高，表示患者功能障碍更严重。

1.3.3 中医症状积分评定标准 参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[9]拟定，通过治疗前后减分率来评价患者中医症状改善情况。痊愈：判证依据是治疗后症状消除或基本消除，减分率＞75%；显效：治疗后较治疗前症状有明显改善，减分率51%～75%；有效：治疗后较治疗前的症状有所改善，减分率25%～50%；无效：治疗后较治疗前的症状没有改善，减分率＜25%。

1.3.4 血清Hcy水平 所有受试者于服药前及服药4周和8周后空腹抽取肘静脉血5 mL，采用Hcy酶联免疫吸附（ELISA）试剂盒（批号：JLC5584）进行血清Hcy检测。

1.3.5 安全性评定 治疗前及治疗4周时分别检测2组血常规、尿常规、粪便常规+隐血、肝肾功能、尿N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶（尿NAG酶）、尿微量白蛋白、凝血功能、心电图等指标，对可能出现的不良事件随时观测并记录。

1.4 统计分析 采用SPSS 21．0软件进行统计学分析，计数资料用率（百分比）表示，计量资料采用均数±标准差（±s）表示。计数资料的比较采用检验，计量资料数据采用S-W检验正态分布性，如服从正态分布，组间比较采用独立样本t检验，非正态分布选用Wilcoxon秩和检验，重复测量的计量数据采用重复测量方差分析。P＜0．05为差异有统计学意义。

2 研究结果

2.1 一般情况研究 分组考虑性别和年龄情况，采用随机分配表将患者分为治疗组和对照组，每组40例。两组在年龄、性别、MoCA评分等方面评定情况见表1。两组基本婚姻情况、吸烟饮酒史及同型半胱氨酸水平、合并疾病（有患者合并多种）及病灶部位（有患者合并多部位）等基础资料见表2。两组间基础资料比较，差异均无显著性（P＞0．05），具有可比性。

表1 两组患者基线资料比较Tab.1 Comparison of baseline data of patients between two group

2.2 两组患者MoCA评分比较 经重复测量方差分析，治疗组治疗4周时较治疗前MoCA评分明显升高（P＜0．05），治疗 8 周后显著升高（P＜0．01），且显著高于对照组（P＜0．01），治疗组不同治疗阶段的MoCA评分差异有统计学意义。对照组在治疗4周时较治疗前变化不明显（P＞0．05），治疗 8 周后，与治疗前比较评分明显升高（P＜0．05）。见表 3。

表2 两组患者基本资料情况Tab.2 Basic information of patients between two groups 例

表3 两组患者治疗前后MoCA评分比较（±s）Tab.3 Comparison of MOCA score of patients between two groups before and after treatment（±s） 分

表3 两组患者治疗前后MoCA评分比较（±s）Tab.3 Comparison of MOCA score of patients between two groups before and after treatment（±s） 分

注：与本组治疗前比较，*P＜0．05，**P＜0．01；治疗 8 周后与对照组比较，#P＜0．01。

组别 例数 治疗前 治疗4周 治疗8周对照组 40 21．13±2．56 21．54±2．74 22．35±2．82*治疗组 40 20．82±2．35 23．42±2．58* 26．20±3．42**#

2.3 两组患者治疗前后MBI量表评分比较 经重复测量方差分析，治疗组治疗4周后，相比治疗前，MBI评分有较明显增高（P＜0．05）；治疗 8 周后较治疗前显著增高（P＜0．01），且显著高于对照组（P＜0．01）。对照组治疗4周后评分较治疗前差异无统计学意义（P＞0．05），8 周后较治疗前差异较明显（P＜0．05）。见表4。

表4 两组患者治疗前后MBI量表评分比较（±s）Tab.4 Comparison of MBI score of patients between two groups before and after treatment（±s） 分

表4 两组患者治疗前后MBI量表评分比较（±s）Tab.4 Comparison of MBI score of patients between two groups before and after treatment（±s） 分

注：与本组治疗前比较，*P＜0．05，**P＜0．01；治疗 8 周后与对照组比较，#P＜0．01。

组别 例数 治疗前 治疗4周 治疗8周对照组 40 36．42±16．3 41．26±17．46 44．32±18．25*治疗组 40 36．36±15．4 43．54±16．51* 60．24±17．80**#

2.4 两组患者ADL量表评分比较 经重复测量方差分析，治疗组治疗4周后ADL量表评分较治疗前差异无统计学意义（P＞0．05）；治疗 8周后评分较治疗前明显降低（P＜0．05），且明显低于对照组（P＜0．05）。对照组相比治疗前，治疗4周和8周后评分较治疗前差异均无统计学意义（P＞0．05）。见表 5。

2.5 两组患者治疗前后中医症状积分比较 经重复测量方差分析治疗组治疗4周中医症状评分较治疗前明显降低（P＜0．01）；治疗 8周后评分较治疗前明显降低（P＜0．01），且明显低于对照组（P＜0．01）。对照组相比治疗前，治疗4周和8周后评分较治疗前差异均无统计学意义（P＞0．05）。见表 6。

2.6 两组患者血清Hcy的比较 经重复测量方差分析，治疗组在治疗4周后，血清中Hcy含量无显著变化（P＞0．05）；治疗 8周后较治疗前有明显降低（P＜0．01），较对照组明显降低（P＜0．05）。治疗前后对照组血清中Hcy含量变化不明显（P＞0．05）。见表7。

表5 两组患者治疗前后ADL量表评分比较（±s）Tab.5 Comparison of ADL scores of patients between two groups before and after treatment（±s） 分

表5 两组患者治疗前后ADL量表评分比较（±s）Tab.5 Comparison of ADL scores of patients between two groups before and after treatment（±s） 分

注：与本组治疗前比较，*P＜0．05；治疗8周后与对照组比较，#P＜0．01。

组别 例数 治疗前 治疗4周 治疗8周对照组 40 42．26±8．25 41．92±7．92 41．25±8．24治疗组 40 41．8±7．64 40．15±7．36 36．98±8．92*#

表6 两组治疗前后中医症状评分比较（±s）Tab.6 Comparison of TCM syndrome scores of patients between two groups before and after treatment（±s） 分

表6 两组治疗前后中医症状评分比较（±s）Tab.6 Comparison of TCM syndrome scores of patients between two groups before and after treatment（±s） 分

注：与本组治疗前比较，*P＜0．01，#P＜0．01；治疗 8 周后与对照组比较，△P＜0．01。

组别 例数 治疗前 治疗4周 治疗8周对照组 40 20．93±7．75 19．91±7．47 19．26±7．32#△治疗组 40 21．62±7．46 17．35±5．44* 13．50±5．64*

表7 两组治疗前后血清中Hcy含量比较（±s）Tab.7 Comparison of Hcy content in serum of patients between two groups before and after treatment（±s） μmol/mL

表7 两组治疗前后血清中Hcy含量比较（±s）Tab.7 Comparison of Hcy content in serum of patients between two groups before and after treatment（±s） μmol/mL

注：本组内与治疗前比较，*P＜0．01；治疗8周时与对照组比较，#P＜0．05。

组别 例数 治疗前 治疗4周 治疗8周对照组 40 21．63±5．72 20．86±5．84 20．21±5．56治疗组 40 22．46±5．60 21．86±6．05# 17．34±5．70*#

2.7 两组患者安全性指标分析 研究过程中，对照组中有1例受试者在服药8周时因受凉出现发热、咳嗽、咽痛，记录为不良事件，不良事件名称：上呼吸道感染，研究者判断与试验药物无关。1例患者出现轻度胃肠胀气不适，未调整药物剂量，判断可能与试验药物有关。治疗组有2例患者出现轻度胃部不适，未调整药物剂量，判断可能与试验药物有关。两组中共有14例在基线筛查时发现尿NAG酶及尿微量白蛋白增高，考虑与基础疾病糖尿病、高血压导致早期肾功能损害有关，研究者判断该不良事件与药物无关。其余受试者治疗前后血常规、尿液分析、粪便常规+隐血试验（OB）、尿微量白蛋白、尿NAG酶、肝功能、凝血功能及心电图检查未见明显异常变化。两组不良反应发生率比较差异不明显（P＞0．05）。

3 讨论

SAO是指脑小穿支动脉病变引起的卒中，约占缺血性脑血管病的30%，与认知功能密切相关[10]。目前评价血管性认知功能障碍程度的量表有很多种，常用的有MoCA和简易智能精神状态检查量表（MMSE），最近有研究认为，在小血管病并发轻度认知功能障碍的群体中，MoCA量表比MMSE有更好的相关性[11]。同型半胱氨酸是一种含硫氨基酸，为蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中产生的重要中间产物。多项研究证实同型半胱氨酸是SVD的独立危险因素，乐永平等[12]研究发现SAO组的Hcy水平显著高于对照组。随着血同型半胱氨酸水平的增高，白质疏松程度也越严重。

SAO认知功能障碍可以归属于中医“中风病”合并“健忘”“喜忘”“好忘”“痴呆”病等范畴。有关中风病与认知功能损害的因果，古人早有认识。《灵枢·调经论》曰：“血并于上，气并于下，乱而善忘。”《杂病源流犀烛·中风》指出“中风后善忘”；《临证指南医案》亦有“中风初起神呆”的记载。对于中风后出现的认知功能损害，现代多数医家认为其发生于中风病之后，属于因病致病范畴，发病机制与中风病本身密切相关；其病位在脑，基本病机以肾虚髓空为本，痰瘀阻窍为标，表现为本虚标实、虚实错杂之证。治疗以立补肾化痰祛瘀为大法，补肾填精而脑髓生，化痰祛瘀而脑窍开，标本兼顾而诸症自除。李会琪等[13]研究证实卒中后非痴呆型认知障碍证型以肾精亏虚证（67．5%）、痰浊阻窍证（62．0%）、瘀血阻络证（52．5%）3种证型为主；且PS-CIND组患者肾精亏虚、痰浊蒙窍、瘀血阻络3种证型的证候积分明显高于其他证型。

聪明汤是由石菖蒲、茯神和远志3味中药组成的传统中药复方，正式记载于公元1576年出版的《古今医鉴》中，是治疗认知功能障碍的代表性方剂。益肾聪明汤是本科治疗血管性认知功能障碍的经验方。该方在古典经方“聪明汤”基础上加用杜仲、益母草、川芎、山药而成。方中杜仲益肾增智为君药，石菖蒲醒脑开窍，茯神宁心安神，远志安神益智，三者合用开窍醒神共为臣药，益母草、川芎合用活血化瘀、通络开窍，山药健脾化痰开窍亦为佐药。诸药合用，共凑益肾填髓、化痰开窍之功。本研究选用MoCA量表作为主要疗效指标来评价患者的认知功能，同时观察益肾聪明汤治疗小血管闭塞性卒中后认知功能障碍的血清Hcy水平的影响。结果发现该方可以改善患者的认知功能，同时可以降低血清Hcy水平，但其确切的作用机制有待进一步研究。