中医药治疗改善认知功能的研究进展

石晓静 苗雯蓉 厚玉姣

摘要 世界人口老龄化呈逐年上升趋势，各种原因导致的认知功能障碍发病率也在逐渐增多，使家庭乃至整个社会都产生了巨大的经济压力和照料负担。中医药在改善认知功能上存在确定的疗效，现就中医药对认知功能的作用及相关机制综述如下。

关键词 中医药;认知功能;机制

Abstract The incidence of cognitive dysfunction caused by various reasons is increasing when the aging of the world′s population rising year by year.Thus it creates enormous economic pressure and burden of care to the the family and the whole society.Traditional Chinese medicine has a definite therapeutic effect on improving cognitive function.Now the role in improving cognitive function and related mechanisms of Chinese medicine are summarized below in this paper.

Keywords Traditional Chinese medicine; Cognitive function; Mechanism

中图分类号：R259 文献标识码：A doi：10.3969/j.issn.2095-7130.2020.05.073

认知是人脑对外界信息进行加工并处理，转化为内在的心理活动，从而获得理论知识或将其应用的过程。认知功能障碍是指记忆、语言、视空间、执行、计算和理解判断等方面中的一项或多项受损，并影响个体的日常或社会能力。随着社会老龄化的加剧，各种疾病导致的认知功能障碍发生率均显著增加，给家庭及社会均带来巨大经济压力和照料负担。虽然引起认知功能障碍的病因尚不明确，但是已知的引起该病的因素很多，主要分为2大类，器质性病变包括脑变性病、脑血管病变、颅内感染、颅内占位、脑部外伤、代谢性疾病、脑弥漫性疾病等，除器质性疾病原因外，大多精神疾患也可导致认知功能的障碍，如睡眠剥夺、神经衰弱、抑郁症、躁狂症、精神分裂症等。

国外通过文献研究表明传统中医药治疗可能是改善和治疗老年人认知功能损害的有益方法[1]。认知功能障碍在古代中医病名中可归为“健忘”“多忘”“喜忘”“善忘”“好忘”“谬忘”“强忘”“痴呆”等范畴。“善忘”最早记载于《黄帝内经》。宋·陈言的《三因极一病证方论》中首次在定义及内容上对健忘进行了表述：“尽心力思量不来”，“常常喜忘，谓之健忘”，描述了以记忆为主的认知功能障碍特点。中医学的“痴呆”也囊括了现代认知功能障碍疾病，《中医内科学》中详细描述了，其轻者可见寡言少语，反应迟钝，善忘等症;重者则可能出现神情淡漠，终日不语，或哭笑无常，时常不能分辨昼夜，外出不知归途，不欲饮食，或不知饥饱，或有二便失禁等生活不能自理的表现。王清任在《医林改错》中明确提出了“灵机记性，不在心而在脑”的观点。并明确表明其病位在脑，脑为“髓之海”“清窍之府”，认知障碍的基本病机应是髓减脑消，神机失用。由七情内伤、久病不复、年迈体虚等内因致病为主要病因，导致气血不足、肾精亏虚、痰瘀阻痹，渐使脑髓空虚，脑髓失养，从而导致认知功能障碍的发生发展。认知障碍的证候特点以气血、肾精亏虚为本虚，以痰浊、瘀血之实邪为标实，是临床常见的虚实夹杂之证。多项研究显示在改善认知功能方面中医药治疗有确切的疗效，现将结果报道如下。

1 分类综述

1.1 中药或中药单体对认知功能的影响 目前中药及单体对改善认知的研究尚不够多，但是已发表的论文表明疗效确切。有研究用人参皂苷Rh1干预莫达非尼模拟的睡眠剥夺动物模型，使用物体位置识别和Morris水迷宫测试来评估认知能力，并解剖皮层和海马并匀浆检测，结果显示Rh1可以通过降低皮层和海马氧化应激的能力预防睡眠剥夺诱导的小鼠认知功能障[2]。人参皂苷Rh2也可能通过防止体内氧化应激损伤（包括睡眠剥夺期间的血清和大脑）来逆转睡眠剥夺14 d小鼠的认知缺陷[3]。此外，人参皂苷Rb1削弱手术所导致的认知功能障碍主要是通过抑制神经炎性反应及氧化应激途径[4]。人参总皂苷联合石菖蒲挥发油可通过上调PI3K/Akt/mTOR通路来减少APP/PS1双转基因小鼠中Aβ40和GFAP的表达，从而改善认知障碍及记忆衰退[5]。栀子提取物GJ-4通过抗氧化和减弱神经炎性反应改善淀粉样蛋白-β诱导的小鼠的认知和记忆障碍[6]，栀子提取液具体同样的作用[7]。荔枝种子提取物（Litchi Seed Extract，LSE）能显著预防神经元损伤，调节2型糖尿病大鼠的认知功能，其可能的机制是与胰岛素抵抗（Insulin Resistance，IR）改善及T2DM大鼠海马中Aβ，AGEs和Tau蛋白的形成减少有关[8]。研究表明阿魏酸（Ferulic acid）——肉桂酸的衍生物之一，对糖尿病引起的认知病变存在一定的益处，其参与蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）和胰岛素信号通路（p-IRS-p-Akt-p-GSK3β）的调节[9]。小檗碱也能通过同時调节糖尿病大鼠异常炎性反应和胰岛素信号通路从而达到改善糖尿病相关认知功能下降的作用[10]。马齿苋的酚类提取物（PAAs）能提高D-半乳糖和NaNO诱导的具有认知功能障碍的昆明小鼠的空间学习和记忆能力，逆转SOD活性的补偿性增加，增加血清过氧化氢酶（Catalase，CAT）的活性，使脑和血浆中丙二醛（Malondialdehyde，MDA）水平降低，抑制海马神经元损伤[11]。豨莶草提取物（Siegesbeckia Orientalis L.）呈剂量依赖性的抑制了炎性反应途径并显着降低了海马中的tau磷酸化，从而提高了观察组小鼠记忆[12]。苍术酮（Attractylone）通过抑制小胶质细胞的激活及神经炎性反应从而减轻脓毒症相关的脑病和认知功能减退[13]。提取自粉防己的粉防己碱（Tetrandrine）通过降低了七氟醚处理的老年大鼠中COX-2，IL-1β，TNF-α，NF-κB，iNOS和caspase-3的表达水平，并增加了Bcl-2蛋白的表达，抑制老年大鼠的炎性反应及细胞凋亡来改善七氟醚诱导的认知功能障碍[14]。原花青素（PACs）也可通过抑制成年大鼠脑中的氧化和炎性反应应激来预防乙醇诱导的认知障碍[15]。淫羊藿苷（Icariin，ICA）可通过增强海马乙酰化改善小鼠后创伤性脑损伤诱导的认知障碍，改善了海马胆碱能功能并最终改善认知[16]。中草药骨碎补可以通过免疫促进，抗炎和神经保护作用保护脑免受TBI诱导的脑损伤，其中圣草酚（Eriodictyol）可能是其活性成分[17]。黄连（Coptidis Rhizoma，CR）可预防小鼠热应激诱导的脑损伤和认知障碍，可能是通过抑制了海马CA3区热应激诱导的神经胶质增生和神经元丢失、降低了热应激诱导的海马NF-κB，TNF-α和IL-1β的表达。此外，中药黄连也能显著降低热应激下丘脑中的促炎性递质，比如IL-9和IL-13因子[18]。

上述中药单体对认知功能减退的作用途径及机制多集中在炎性反应、氧化应激及细胞凋亡等方面，中药单体较复方制剂对认知改善的研究更简介明了且易反复验证，但从实验研究进入临床应用仍有很长的路。

1.2 中药复方制剂对认知功能的影响 复方制剂是临床已在应用的治疗方法，然而对改善认知的具体机制及疗效尚不明确。甜梦口服液能通过ERK/CREB信号通路改善72 h睡眠剥夺诱导认知障碍大鼠模型的学习和记忆能力[19]。有研究表明，与安慰剂组比较，复方中药补肾胶囊观察组具有改善一般认知功能、记忆、语言和执行功能的作用[20]。由人参、石菖蒲、远志、茯苓组成的经典方剂开心散可能抗氧化改善失重动物模型的记忆缺陷[21]。另一项研究显示人参-石菖蒲中药煎剂可通过提高睡眠剥夺大鼠模型海马区NMDAR2B蛋白的表达来增强记忆能力，抑制睡眠剥夺造成的脑神经炎性反应并防止细胞损伤[22]。复方丹参滴丸联合卡马西平能显著降低红藻氨酸诱导的大鼠模型癫痫发作的严重程度和频率，并改善认知功能障碍[23]。血府逐瘀汤可通过上调NMDAR1，CaMKII、GAP-43的mRNA和蛋白质分子水平（突触调节）达到改善实验创伤性脑损伤所致的认知障碍[24]。华佗再造丸能逆转APP/PS1转基因小鼠的LTP（突触传递长时程增强）损伤从而调节海马依赖性记忆障碍及突触功能障碍，此外，华佗再造丸还可通过调节α-分泌酶和γ-分泌酶的水平来减少淀粉样蛋白斑块的沉积[25]。研究[26]表明糖尿病相关的认知衰退组较滋补脾阴方干预组的“内质网蛋白加工”和“PI3K-Akt信号传导途径”的表达较弱，而生长因子受体结合蛋白2（Growth Factor Receptor-bound Protein 2）可能是滋补脾阴起对神经保护作用一个关键的蛋白质靶点。益智仁-五味子的中草药对ASHP在Y迷宫试验和Morris水迷宫试验中显著提高了东莨菪碱诱导后的小鼠学习和记忆能力。且两味药物相互作用后能够增加乙酰胆碱和毒蕈碱受体（M1受体）的水平表达，并降低了乙酰胆碱酯酶的活性，但并不会显著影响胆碱乙酰转移酶的表达，表明ASHP具有明显的神经保护作用[27]。

复方制剂改善认知的机制研究目前较少，因其药味多、相互作用复杂而不便实验研究，故我们应该从临床研究结合实验研究，共同探讨复方制剂改善认知的具体机制，为临床更有效的治疗认知功能障碍提供有效的理论指导。

1.3 其他中医疗法对认知功能的影响 中医改善认知障碍除了中药及复方制剂外，还有相关研究从针灸、气功等传统中医疗法着手。一项随机对照临床试验研究结果表明，针灸和尼莫地平联合应用治疗卒中后导致的轻度认知功能障碍较单独用药可提高MoCA评分≥12%，差异有统计学意义（P<0.05）[28]。另有研究表明八段锦的运动方法不仅可改善患有轻度认知障碍老年人的认知水平[29]，还能调节卒中后导致的认知功能[30]。有学者发现电针（EA）DU20穴位（百会穴）能显着增加APP/PS1转基因小鼠的皮质、海马、扣带回、基底前脑中隔、脑干和小脑等特定脑区的葡萄糖代谢情况，此外，电针诱导的磷酸化AMPK及AKT可抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白的磷酸化水平，以减少皮质和海马中淀粉样蛋白-β（Aβ）的积累，进而改善认知[31]。“调节血管-疏通和调节心理”的针灸疗法治疗大脑中动脉闭塞方法诱导的大鼠认知功能障碍疗效显著，并且这种治疗效果的潜在机制可能是通过抑制TOMM40和TIMM17A的合成，减轻线粒体中β淀粉样蛋白β（Aβ）积聚导致的线粒体功能障碍[32]。另有芳香类中药吸嗅（冰片100 g、石菖蒲100 g、丁香50 g、川芎100 g，研末拌匀后取50 g装入吸嗅装置中，嘱患者吸嗅2次/d，10 min/次）治疗老年患者的轻度认知功能障碍[33]。

针灸、气功是独属于中医的治疗方法，目前已风靡世界，该方法在各个疾病领域均有深入研究，在治疗认知障碍上现有文献表明确有疗效，机制尚不明确，这也为未来的基础研究提供思路和方向。

2 小结

虽然中医药在我国的临床应用已有2 000余年的历史，中医药对认知功能的改善确实有效，但是具体的机制及现代化研究起步较晚，且目前的研究多集中在动物实验上，鲜少有可信度高的相关临床试验，且研究方法多集中于睡眠剥夺诱导的认知障碍动物模型，尚未发现中医药与睡眠节律相关的认知障碍研究，中医药对认知的作用亟待我们更进一步的研究与应用，為改善认知提供更有效及深入的治疗方案。然而目前缺少设计良好的随机对照临床试验为中医药治疗改善认知功能提供充分的理论依据，目前有报道称将结合针灸和中药（石菖蒲）治疗老年轻度认知功能障碍，并设计一个随机、对照、单盲（针灸师必须知道真针灸方案）、临床试验方案[34]，也有设计电针对无痴呆的血管性认知功能障碍进行随机对照临床试验[35]，希望会有越来越多设计良好的关于中医药改善认知的课题，能够更深入的剖析中医药改善认知的机制和途径，为临床治疗认知功能障碍提供更多更有效的治疗方法。

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