利拉鲁肽治疗肥胖2型糖尿病患者的临床疗效及安全性

刘佳楠 董宇

[摘要] 目的 探討利拉鲁肽治疗肥胖2型糖尿病患者的临床疗效及安全性。 方法 选择2019年3～4月在我院诊断治疗的2型糖尿病患者100例为研究对象，BMI≥28 kg/m2。随机分为观察组与对照组各50例。对照组给予盐酸二甲双胍缓释片治疗，观察组在此基础上加用利拉鲁肽注射液治疗。比较两组治疗后血糖水平、体质量、BMI、腰围及不良反应。 结果 （1）治疗后，两组FBG、2 h PBG、HbA1c水平均较治疗前显著下降（P<0.05）;治疗后，观察组FBG、2 h PBG、HbA1c水平显著低于对照组（P<0.05）。（2）两组治疗后体质量、BMI、腰围均较治疗前显著下降（P<0.05）;治疗后观察组体质量、BMI、腰围均显著低于对照组（P<0.05）。（3）两组治疗期间不良反应比较差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 利拉鲁肽治疗肥胖2型糖尿病具有较好的临床疗效及安全性。

[关键词] 肥胖;2型糖尿病;GLP-1受体激动剂;利拉鲁肽;盐酸二甲双胍缓释片

[中图分类号] R587.1          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2020）15-0127-04

Clinical efficacy and safety of liraglutide in the treatment of patients with obesity and type 2 diabetes

LIU Jia'nan   DONG Yu

Department of Pharmacy，the Central Hospital of Jiamusi City in Heilongjiang Province，Jiamusi   154002，China

[Abstract] Objective To explore the clinical efficacy and safety of liraglutide in the treatment of patients with obesity and type 2 diabetes. Methods 100 patients with type 2 diabetes who were diagnosed and treated in our hospital from March to April 2019 were selected as the research subjects，with BMI≥28 kg/m2. They were randomly divided into observation group and control group， with 50 cases in each group. The control group was given metformin hydrochloride sustained-release tablets，and the observation group was given liraglutide injection on the basis of the control group. The blood glucose level，body mass，BMI，waist circumference and adverse reactions were compared between the two groups after treatment. Results （1）After treatment，the levels of FBG，2 h PBG and HbA1c in the two groups were significantly lower than those before treatment（P<0.05）; after treatment，the levels of FBG， 2 h PBG and HbA1c in the observation group were significantly lower than those in the control group（P<0.05）. （2） The body weight， BMI and waist circumference in both groups after treatment were significantly decreased compared with those before treatment（P<0.05）; the body mass， BMI and waist circumference in the observation group were significantly lower than those in the control group after treatment（P<0.05）. （3）There was no statistically significant difference in adverse reactions between the two groups during treatment（P>0.05）. Conclusion Liraglutide has a good clinical efficacy and safety in the treatment of obesity complicated with type 2 diabetes.

[Key words] Obesity; Type 2 diabetes; GLP-1 receptor agonist; Liraglutide; Metformin hydrochloride sustained-release tablets

我国是糖尿病患者最多的国家，在过去的30年来，我国糖尿病发病率急剧上升，在2013年的调查中，发病率为10.9%，在此调查中，估计中国糖尿病前期的患病率为35.7%。老年人、男性、城市居民、经济发达地区、超重、肥胖者患病率更高;同样，老年人、男性、超重和肥胖者糖尿病前期的患病率更高[1]。可见肥胖与糖尿病的发病具有一定的相关性，肥胖可能增加胰岛素抵抗，导致血糖水平升高。胰高血糖素样肽-1（Glucagon like peptide-1，GLP-1）受体激动剂是一种新型的治疗2型糖尿病的药物[2，3]。GLP-1主要由回肠和结肠L细胞分泌，与受体结合后，发挥血糖依赖性的肠促胰岛素分泌[4]。GLP-1受体激动剂通过促进胰岛素分泌，控制血糖，使患者获益。本文分析肥胖2型糖尿病患者GLP-1受体激动剂治疗的临床疗效及安全性，以期为临床治疗提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2019年3～4月在我院诊断治疗的2型糖尿病患者100例为研究对象。纳入标准[5]：（1）符合2型糖尿病的诊断标准[6]者;（2）BMI≥28 kg/m2者;（3）空腹血糖>7.5 mmol/L者;（4）糖化血红蛋白≥7.0%者;（5）近3个月体重稳定者;（6）对本次研究知情同意者。排除标准[5]：（1）糖尿病急性并发症者;（2）反复发生低血糖者;（3）依从性差者;（4）合并心脑血管或其他系统严重疾病者。100例患者随机分为观察组与对照组各50例。观察组男26例，女24例，年龄49～70岁，平均（58.2±6.3）岁;对照组男27例，女23例，年龄50～72岁，平均（58.5±6.6）岁。两组患者一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。本研究经过我院医学伦理委员会同意。

1.2 方法

两组患者均给予饮食指导、运动指导和盐酸二甲双胍缓释片（正大天晴药业有限公司，国药准字20031104，规格：60 s）降血糖治疗，1次0.5 g，每日1次;同时根据是否合并血脂异常、高血压等常规调节血脂及控制高血压治疗。观察组在此基础上加用利拉鲁肽注射液[诺和力，诺和诺德（中国）制药有限公司，国药准字J20160037，3 mL：18 mg（预填充注射笔）]治疗，起始剂量0.6 mg/d，1周后，剂量增加至1.2 mg/d，血糖控制仍不理想者，1周后可将剂量增加至1.8 mg/d，每日剂量最多不超过1.8 mg。两组均治疗3个月评价效果。

1.3 评价指标

治疗3个月后，比较治疗前及治疗后两组患者空腹血糖、餐后2 h血糖（2 hours postprandial blood glucose，2 h PBG）和HbA1c，抽取晨起空腹外周血，采用全自动生化分析仪检测。记录两组患者治疗前后体重、体质量指数（BMI）、腰围、收缩压、舒张压。记录两组患者治疗期间恶心呕吐、腹痛腹泻、低血糖等不良反应。

1.4 统计学方法

采用SPSS15.0统计学软件对数据进行分析，计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验或Fisher精确概率法检验，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后血糖指标比较

见表2。治疗后，两组FBG、2 h PBG、HbA1c水平均较治疗前显著下降，差异有统计学意义（P<0.05）;治疗后，观察组FBG、2 h PBG、HbA1c水平显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。

2.2 两组治疗前后体质量、BMI、腰围比较

见表3。两组治疗后体质量、BMI、腰围均较治疗前显著下降，差异有统计学意义（P<0.05）;治疗后观察组体质量、BMI、腰围均显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。

2.3两组治疗期间不良反应比较

见表4。两组治疗期间不良反应比较差异无统计学意义（χ2=0.544，P>0.05）。观察组轻微恶心2例，对照组轻微恶心1例，经对症处理后好转;观察组低血糖3例，对照组低血糖2例，主要表现为心悸、出汗等，无低血糖昏迷。

3 讨论

糖尿病是一种全身性进行性疾病，并发症多且严重。糖尿病高发的主要原因与超重/肥胖人群不断增加有关，肥胖与2型糖尿病发病率呈正相关，肥胖程度越严重，2型糖尿病的发病率越高。中度肥胖者糖尿病的发病率高于同年龄正常体重的4倍，而高度肥胖者2型糖尿病的发病率为正常体重的21倍。且2型糖尿病患者多呈肥胖状态。肥胖者发展为糖尿病的病理生理机制还不明确。目前一般认为是由于体脂堆积引起胰岛素抵抗，发生高胰岛素血症，肌肉及其他组织对葡萄糖的利用降低，容易发生糖耐量下降，进一步发展为糖尿病。肥胖降低了组织对胰岛素的敏感性。研究显示，发胖史、开始发胖年龄、发胖程度、既往最大体重、既往最大BMI均与糖尿病有关，开始发胖年龄越早，发胖程度越大，患糖尿病的危险性越大[7，8]。糖尿病的发病不仅与体质量有关，与体质分布也密切相关[9]。腹性肥胖被认为与糖尿病患病率密切相关[10]。腰围的增加与糖尿病、糖耐量降低密切相关。因此，在本次研究中将腰围也作为评价指标之一。

肥胖是糖尿病的高危因素，也增加治疗的难度。盐酸二甲双胍缓释片是目前临床上治疗糖尿病的一线药。盐酸二甲双胍缓释片能促进胰岛素与受体结合而提高糖尿病患者对胰岛素的敏感性，增加周围组织对糖的无氧酵解而促进糖的利用、抑制脂肪分解、减少血浆游离脂肪酸水平、削弱胰岛素抵抗而改善葡萄糖的利用而发挥降血糖、降血脂、抑制动脉硬化的作用[11]。在本次研究中，经过治疗后，对照组血糖水平下降，体重有所下降，BMI也有所下降。

临床在诊断糖尿病时，β细胞功能通常近剩50%，且随着时间的延长，β细胞功能进行性下降。GLP-1是肠道分泌的激素，可调节胰岛素对摄食的反应，进食后由小肠内分泌细胞分泌，帮助机体在进食碳水化合物后产生适当的餐后胰岛素反应，GLP-1产生的促进胰岛素分泌的效应约占餐后胰岛素分泌总量的60%。2型糖尿病患者GLP-1对胰岛素分泌具有较强的促进作用。进食促进小肠GLP-1分泌，作用于脑组织促进饱腹感，降低食欲，降低β细胞负荷，作用于β细胞增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌，作用于α细胞减少餐后胰高血糖素分泌，作用于胃帮助调节胃排空，作用于肝脏降低胰高血糖素水平，减少肝糖输出。GLP-1受体激动剂对人体具有多种直接的生理作用。作用于胰腺，增加葡萄糖依赖性的胰岛素分泌，提高β细胞敏感性，促进胰岛合成，抑制胰高血糖素分泌[12，13]。作用于肝脏，可降低肝糖输出，作用于胃肠道，抑制胃肠道运动;作用于心脏，保护与改善心脏功能。另外，在动物试验中还显示其可增加β细胞量，作用于脑组织，降低脑组织能量摄入，提高记忆、认知功能。利拉鲁肽属于GLP-1受体激动剂，其97%的氨基酸序列与人GLP-1同源。在本次研究中，觀察组血糖水平控制更高，体质量、体质量指数、腰围下降更多。在既往的研究中也显示，利拉鲁肽有利于体质量的降低，而体质量下降有利于血糖的控制[14]。在既往的研究中还显示，利拉鲁肽可改善胰岛素抵抗情况[15]。安全性分析结果显示，两组均未出现严重并发症的发生，提示利拉鲁肽具有较好的安全性。本次研究中未能对胰岛素分泌及胰岛素抵抗的指标进行分析，以期在今后研究中收集资料进行分析。

综上所述，利拉鲁肽辅助治疗肥胖2型糖尿病可显著提高血糖控制水平，减低BMI，且无严重不良反应发生，具有较好的安全性。

[参考文献]

[1] Hu C，Jia WP. Diabetes in China：Epidemiology and genetic risk factors and their clinical utility in personalized medication[J]. Diabetes，2018，67（1）：3-11.

[2] 张宁倩，王清.  GLP-1受体激动剂/类似物治疗2型糖尿病的研究进展[J]. 实用药物与临床，2019，22（7）：677-679.

[3] 杨超，胡莹茹，熊家瑶，等.  GLP-1受体激动剂对2型糖尿病心血管的益处及机制研究进展[J]. 现代医药卫生，2019，35（4）：550-553.

[4] 李文文，王奇金. GLP-1受体激动剂与SGLT-2抑制剂在2型糖尿病中安全性的研究进展[J]. 药学服务与研究，2019，19（1）：1-4.

[5] 杜益君，潘天荣，钟兴，等. 利拉鲁肽治疗不同2型糖尿病病程肥胖/超重患者的临床疗效及安全性观察[J].中国糖尿病杂志，2015，23（12）：1066-1069.

[6] 中华医学会外科学分会甲状腺及代谢外科学组，中国医师协会外科医师分会肥胖和糖尿病外科医师委员会，王勇，等. 中国肥胖及2型糖尿病外科治疗指南（2019版）[J]. 中国实用外科杂志，2019，39（4）：301-306.

[7] 郑鑫兴，江浩，梁嘉，等. 利拉鲁肽对肥胖型糖尿病患者的临床疗效[J]. 中国现代药物应用，2019，13（2）：85-86.

[8] 冯静，刘欢，许丹，等. 肥胖2型糖尿病患者合并血脂异常和高血压情况分析[J]. 中国全科医学，2019，22（A01）：64-67.

[9] 刘伟. 内科综合减重方案治疗肥胖型2型糖尿病患者的临床效果[J]. 糖尿病新世界，2019，22（9）：31-32.

[10] 王小清，李清珺，郝海荣，等. 肥胖2型糖尿病患者缺氧指标与早期肾损伤相关性研究[J]. 中国全科医学，2019，22（4）：422-426，432.

[11] 姜爱凤，马立萍，王以新，等. 盐酸二甲双胍缓释片与普通片治疗2型糖尿病的有效性和安全性[J]. 中国医药，2018，13（1）：66-69.

[12] 纪立农，邹大进，洪天配，等. GLP-1受体激动剂临床应用专家指導意见[J]. 中国糖尿病杂志，2018，26（5）：353-361.

[13] 陈俏容，谭国据，梁碧瑜，等. 肥胖2型糖尿病患者应用GLP-1受体激动剂的疗效及安全性观察[J]. 吉林医学，2018，39（10）：1895-1897.

[14] 叶勇健，潘天荣. GLP-1受体激动剂在肥胖相关性肾病中的作用机制[J]. 国际内分泌代谢杂志，2019，39（1）：45-48.

[15] 谭兴容，梁泽容，李生兵，等.  GLP-1受体激动剂对锌-α2-糖蛋白的影响及其与胰岛素抵抗关系[J]. 重庆医科大学学报，2015，40（11）：1395-1400.

（收稿日期：2019-12-27）