基于复杂网络的名老中医治疗肺癌用药规律研究＊

何 菊，杨 涛，戴彩艳，胡晨骏，叶 放，李 柳，胡孔法

（1. 南京中医药大学人工智能与信息技术学院 南京 210029；2. 南京中医药大学国医大师周仲英名医工作室 南京 210029）

1 引言

肺癌是对人类健康威胁最大的恶性肿瘤之一。中西医结合的综合治疗模式已逐渐成为现代肺癌的主要治疗途径。早期肺癌患者的优先选择是手术治疗，中晚期患者或是术后、放化疗后采用中医药治疗，不仅能减轻术后不良反应，增强免疫功能，提升生活品质，抑制肿瘤的生长，防止肿瘤复发和转移。在中医理论系统中，肺癌是由正气亏虚，邪毒入侵，肺失宣降，痰浊积聚，气滞血癖，日久形成的肺部积块。肺癌的主要病位在肺，同时又与脾、肾的功能失调密切相关，其基本病机是邪实正虚，发病的内在因素是正气不足[1]。周岱翰[2］将肺癌分为肺郁痰瘀证、脾虚痰湿证、阴虚痰热证和气阴两虚证4个证型，在治疗上以扶正祛邪为主。屠洪斌[3]认为正气虚损（肺气虚和肺阴虚）以及脾气虚和瘀阻肺络都是肺癌的常见证型，治疗时应重视益气养阴，扶正时应以培土健脾为先，祛邪不伤正护胃气。唐引引[4]根据文献分析归纳，认为肺癌以气阴两虚、气滞血瘀、肺脾两虚、痰湿壅肺、痰热壅肺为主要证型。尽管中医各流派各家对肺癌的病因病机认识有所差异，但简而言之都离不开正虚和邪实两个方面，其发病也以气阴两虚、痰瘀邪毒较为常见。

近年，越来越多的学者将复杂网络模型运用在中医药现代化研究中，以更直观地方式呈现中医诊断（症、病、证）与中医治疗（法、方、药）的内在规律。江丽杰等[5]基于“中医临床科研信息共享系统”，基于有效失眠病例的证候复杂网络图及节点关系进行分析，挖掘失眠的核心证候、治法以及有效治疗方药。王晓燕等[6]建立复杂网络的中医症候识别模型，描述症候、疾病与证型间的复杂非线性关系，采用随机多次训练方式完成中医症候识别规律分析。何美莹等[7]基于网络的拓扑性质参数，对系统性红斑狼疮阴虚证中医临床的症状用药复杂网络分析核心症状方药配伍规律和组方特点。中医讲究辨证开方用药，本研究尝试利用复杂网络模型挖掘肺癌病案数据中病机与中药间的紧密联系，更好地揭示名老中医临床用药规律。

2 基本概念

在无向带权网络G(V,E,W)中，V表示节点集合，E表示节点之间边的集合，W表示边上的权重集合。与节点v直接相邻的节点集即为v的邻域，表示为B(v)。B(v)内节点个数即为节点v的度，表示为|B(v)| 。

2.1 节点关联度

中药节点u和v的关联度sim(u,v)定义如下：

式（1）中，Formula(u,v)i表示方剂集合中同时出现中药u和v的 第i个 方，Formula(u,v)i.length表 示 该 方 的 长度，即方中包含的中药味数。|u|表示中药u在方药矩阵中出现的频次。节点关联度的计算既考虑两味中药的双向依赖关系，又兼顾了其共同出现的方剂长度因素，而采用分段计算是为了避免因药物频次过低导致依赖度过高的问题。参数k取中药节点出现频次的均值。

2.2 中药属性相似度

中药属性主要包括四气、五味、五行、归经、升降、沉浮以及毒性等。名老中医在开方时，往往会将焦点更多地放在中药的性味、归经和功效上。因此，为每味中药定义一个属性向量VectorOfMed=[Flavor,Tropsim,Effect]，其中，Flavor表示性味分量，其维度为13。Tropsim表示归经分量，其维度为12。Effect表示功效分量，其维度为120。三个属性分量维度取值见表1 所示。因维度不同，故分别用余弦相似度作为中药间属性分量相似度SimFlavor、SimTropsim、SimEffect。最终，两味中药的属性相似度SimAttribute定义如下：

表1 中药三个属性分量维度

式（2）中，将中药的功效相似度与性味相似度和归经相似度的均值的乘积作为中药属性相似度，这个计算公式里强调了功效的主导作用和性味归经的辅助作用。两味中药在功效相似的情况下，其性味和归经也相似，才认为这两味中药“属性相似”。

2.3 节点重要度

在复杂网络中，一个节点的邻域越大，且其邻居节点两两之间组成的边越多时，则说明该节点的重要性越大[8]。换而言之，节点的重要度受两个因素影响，分别是节点的聚类系数以及节点的度。因此，将节点聚类系数与节点度的乘积作为节点重要度值，表示为NI(v)，定义如下：

式（3）中，euz表示节点v的任意两个邻居u和z之间的连边，ωuz表示边euz上的权重。

3 复杂网络构建算法

在传统的中药网络中，主要依靠病案中的方剂以及其组成中药集合间的关系来刻画药物之间的联系，这样的表示相对单一。本研究提出的复杂网络构建方法中，利用式（1）定义的中药关联度sim(u,v)作为中药节点间是否存在连边的依据，既考虑中药间的双向依赖关系，又兼顾其共同出现的方剂长度因素。在无向带权网络中，节点间连边上的权重值是一个重要考量因素，其不仅表示节点间是否存在联系，更能准确表达联系的紧密度。在边权重的度量上加入中药自身属性因素，以式（2）定义的中药间属性相似度SimAttribute作为连边上的权重，更准确地描述中药间联系，从而建立中药无向带权网络。相关网络的构建算法见表2。

表2 中药带权网络构建算法

4 实验结果及分析

本研究的实验相关数据均出自国医大师周仲瑛名医工作室整理的周老治疗肺癌的临床病案，资料信息完整，包括病人身份信息、症状、舌象、脉象、病机、西医诊断（第一诊断均为肺癌）、治法和剂量。经过初步清洗，构建方-病机-中药数据库，其中包含1090 例病案方剂、356条病机、401味中药。数据清洗过程中，将原有的532个病机名词进行规范化处理，并咨询中医专家将部分同义病机进行了合并，最后整理出356条病机。部分同义替换的病机见表3。

在方-病机-中药数据库中，出现频次大于10的高频病机有36个，见表4 所示。其中，气阴两虚出现频次最高，频率达到76.881%，这也与临床诊断实际相吻合，大部分中晚期肺癌病人都有气阴两虚证。而出现频次较低的被认为是兼夹病机，是病人在病程的某个阶段出现的，非贯穿整个病程。

表4 病案数据高频病机分布情况（频次＞10）

表5 病案数据高频中药分布情况（频次＞300）

在方-病机-中药数据库中，出现频次大于300 的高频次中药有20 味，见表5 所示。其中，北沙参、麦冬、南沙参、山慈菇、泽漆、太子参、仙鹤草、炙僵蚕、猫爪草和白花蛇舌草等十味中药的出现频率均达到了60%以上。从功效上看，北沙参、南沙参、麦冬为补虚药下属分类的补阴药，山慈菇、白花蛇舌草属清热药下属分类的清热解毒药，泽漆为利水渗湿药下属分类的利水消肿药，太子参为补虚药下属分类的补气药，仙鹤草为止血药下属分类的收敛止血药，炙僵蚕为平肝息风药下属分类的息风止痉药，猫爪草为化痰止咳平喘药下属分类的温化寒痰药。可以看出，名老中医在治疗肺癌的时候，往往病证结合、辨证论治、攻补兼施，用药上以北沙参、麦冬、南沙参、太子参益气养阴、固护正气，以泽漆、猫爪草利水平喘、化痰止咳，以山慈菇、白花蛇、仙鹤草、炙僵蚕清热解毒、止血散结。高频用药侧面反映了名老中医对肺癌“本虚标实”这一认识，用药上补而不滞、攻不伤正，从而达到标本兼治的目的。

表6 各病机对应的中药网络

在临床上，名老中医根据“望、闻、问、切”四诊结果辨证分型，循证论治，开具中药处方，根据主证和兼证对方药进行加减处理。在处方中，中药的分布并非随机，具有复杂多尺度网络的特点，所以通过分析中药复杂网络有助于深入探索名中医们循证用药的规律。

肺癌病机以本虚标实为主，其中又以气虚阴虚为本，毒热痰结血瘀等为病理产物[9]。根据病机在病案中出现频次选择TOP6 病机为例作为分析研究对象，气阴两虚、痰瘀郁肺、癌毒走注、痰瘀郁毒、热毒痰瘀阻肺和热毒痰瘀互结，这六个病机也是在肺癌晚期病患中出现频次最高的病机。气阴两虚证最为典型，其临床主要表现为气短，咳痰少，痰粘或带血，易疲劳，夜间出汗，体瘦，舌红，脉细。为分析这些主要病机关联的核心中药，分别对病案数据进行筛选，找出包含病机的方剂组合，利用表2 的中药带权网络构建算法建立病机对应的中药复杂网络，网络相关参数如表6所示。算法中阈值α取值为网络节点关联度均值。

在六个病机-中药子网中，以节点的聚类系数以及节点度的乘积作为节点重要性的度量值，筛选出与病机紧密联系的中药节点，形成病机–中药网络，如图1所示。

图1 病机-中药网络图

在图1中，除了六个核心病机节点，其余的中药节点分两个层次。第一层为位于网络中心的十味中药——山慈菇、仙鹤草、泽漆、肿节风、露蜂房、炙僵蚕、南沙参、北沙参、猫爪草和生薏苡仁，这十味中药在六个病机分别对应的中药网络节点重要性排序中名列前十，属于公共高频药，共性中药，同时也都在表5 范围中。第二层则是刨去共性药，每个病机其个性化的用药规律，也属于与病机联系紧密的核心药。在衡量节点重要性的标准上，既考虑节点的聚类系数，又结合了节点本身的度值，克服了单一指标带来的局限性。

围绕各个病机，可以发现山慈菇、仙鹤草、泽漆、肿节风、露蜂房、炙僵蚕、南沙参、北沙参、猫爪草和生薏苡仁为六大病机的公共用药，其中以南沙参、北沙参益气养阴、固护正气，以泽漆、猫爪草、生薏苡仁化痰止咳、利水平喘，以山慈菇、肿节风、露蜂房、炙僵蚕清热解毒、止血散结。对于气阴两虚者，除了用南沙参、北沙参等药外，还会辅以制百部、失笑散等药，进一步增强清热化痰、活血散结之功；对于痰瘀郁肺者，辅以制黄精、天麻等药滋肾润肺、益气养阴、祛风止痛；对于癌毒走注者，用九香虫、炙全蝎、炮山甲等药理气止痛、息风通络；对于痰瘀郁毒者，郁久化热，故用炙鳖甲、鸡血藤等药滋阴清热、软坚散结、开郁解毒；对于热毒痰瘀，偏于瘀者，用景天三七，行血不伤正，止血不留瘀；热毒痰瘀，偏于热者，用白薇、竹茹、银柴胡、大血藤等药清热凉血、理血活血。从病机变化和加减用药可以看出，名老中医在治疗肺癌时圆机活法、无囿于常，从而标本兼治，提高了临床疗效。

5 小结

为更好地传承和发展中医，必须认识和掌握其辨证施治的规律。在临床实践中产生的大量病案数据为现代中医药信息研究者挖掘内在规律提供了重要依据，在探索中医药理论体系复杂性中也发挥了重要作用。本研究在传统中药复杂网络模型基础上，结合病案中的病机数据，引入中药属性相似度作为节点边上的权重，构建核心病机对应的无向带权中药网络，利用节点重要度挖掘出六大病机的共性用药和个性用药。为进一步研究方剂中药间相互作用关系，本研究深入挖掘中药方剂配伍规律，指导临床诊治，并为肺病病证规范化、智能化提供服务。