健脾消积颗粒对脾胃湿热型功能性消化不良患儿的临床疗效及对脑肠肽水平的影响＊

张春红，刘 华，张 莹，李宜瑞

（广州中医药大学第一附属医院 广州 510000）

功能性消化不良（functional dyspepsia，FD）是儿科门诊及病房的常见病，主要表现为反复发作的上腹痛、早饱、餐后饱胀、上腹烧灼感等，对儿童日常生活和学习造成很大影响。目前针对该病的临床治疗措施包括一般对症治疗及心理干预等。采用中医干预可以缓解临床症状、改善胃肠动力、调节胃肠激素水平，但相关研究多集中在成人病例。李宜瑞教授为全国名老中医药专家，认为小儿脾脏娇嫩，若饮食不当，易出现脾失健运，加之岭南地区气候炎热潮湿，湿热邪气较盛，而“脾喜燥恶湿”，因此，功能性消化不良患儿中，脾胃湿热证型较为常见。我院院内制剂健脾消积颗粒在临床应用多年，对功能性消化不良患儿有较好的疗效，现从脑肠肽水平的角度探讨健脾消积颗粒对功能性消化不良患儿的疗效及作用机制。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选择2018年2月-2019年2月在广州中医药大学第一附属医院儿科住院部及门诊治疗的功能性消化不良患儿，共80例，按随机数字表法将其分为对照组和观察组各40例。观察组男性22例，女性18例，年龄6-13岁，平均年龄（8.7±1.2）岁，病程（4.5±1.3）个月。治疗组男性19例，女性21例，年龄7-13岁，平均年龄（9.2±1.0）岁，病程（4.7±1.6）个月。两组患儿在性别、年龄、病程方面比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准

参照《功能性胃肠病罗马Ⅲ诊断标准》[1]中儿童功能性消化不良的诊断标准。

1.2.2 中医辨证标准

参照2010版《功能性消化不良的中西医结合诊疗共识意见》[2]相关标准执行：主症：脘腹痞满或疼痛，次症：口干口苦，身重困倦，恶心呕吐，小便短黄，食少纳呆，舌脉象：舌苔黄厚腻，脉滑。主症必备、加次症2项以上，结合舌脉象即可诊断。

1.2.3 纳入标准

（1）符合上述中西医诊断标准；（2）年龄6-14 岁，主诉表达清楚，可以配合治疗及检查；（3）幽门螺杆菌抗体阴性；（4）患儿家属知情同意；（5）近1月内无促胃肠动力药、抑酸药等相关治疗史。

1.2.4 排除标准

（1）先天性发育不良或合并基础疾病、免疫缺陷等；（2）合并有其他症状的功能性胃肠病者，如功能性腹痛、胃食管反流病等；（3）既往有动物蛋白质过敏史者。

1.3 治疗方法

对照组给予多潘立酮片（商品名：吗丁啉；生产厂家：西安杨森制药有限公司；生产批号：141106；规格：10 mg/片）口服治疗，用法：0.3 mg/kg/次，3 次/天，餐前30 min口服。观察组在对照组治疗基础上给予健脾消积颗粒（配制单位：广州中医药大学第一附属医院；批准文号：粤药制字：Z20071214。规格：120 克/瓶）治疗，用法：年龄6-10 岁，每次10 g，2 次/天；年龄10-14岁，每次15 g，2 次/天，饭后，温开水冲服。2 组疗程均为4周。

1.4 观察指标

（1）观察2 组治疗前后临床主要症状（上腹痛、早饱、厌食、恶心呕吐）的变化情况，按照《中药新药临床研究指导原则》[3]标准，采用4 级记分法对各个症状进行量化评分：0 分＝无症状；1 分＝临床症状轻微；2分＝临床症状较明显，但不影响患儿的正常生活；3分＝临床症状严重，严重影响患儿的日常生活。（2）治疗前后应用EGEG-2D 型四导胃电图分析系统，记录空腹及餐后5 min 时的胃电图，观察患儿胃动过缓及胃电节律异常发生情况。评定标准[4]：正常胃电节律（Normal gastric electrical rhythm，N）（2.4--3.7次/min），胃电节律过缓（Hypothyroidism of gastric electricity，B）（＜2.4 次/min），当N 百分比＜65%时则为胃电节律异常。（3）实验室检测指标：治疗前及治疗结束后均空腹静脉血4 ml，离心分离血清，采用ELISA 法检测血清胃动素（motilin，MTL）、神经肽Y（neu-ropeptideY，NPY）、神经降压素（neurotensin，NT）水平。试剂盒来自上海润裕生物科技有限公司。（4）治疗前后抽血查血常规、肝肾功能。

1.5 疗效判定标准

根据《功能性消化不良中医诊疗专家共识意见》［5］中的标准进行疗效判定。

1.6 统计学方法

采用spss19.0软件进行统计学处理，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组总有效率比较

见表1。

表1 2组总有效率比较［n（%）］

2.2 2组患儿治疗前后症状积分比较

治疗后2组患儿早饱、厌食、恶心呕吐症状积分及观察组上腹痛症状积分均显著下降（P＜0.05），但上腹痛、厌食、恶心呕吐症状积分，观察组下降更为明显（P＜0.05）。见表2。

2.3 2 组治疗前后胃动过缓及胃电节律异常发生率比较

见表3。

表2 2组患儿治疗前后症状积分比较（±s，分）

表2 2组患儿治疗前后症状积分比较（±s，分）

注：治疗后与治疗前相比，*P＜0.05。与对照组相比，＃P＜0.05。

恶心呕吐2.51±0.641.71±0.79*2.48±0.601.36±0.75*＃组别对照组例数39观察组40时间治疗前治疗后治疗前治疗后上腹痛2.43±0.972.25±0.692.30±0.731.94±0.79*＃早饱2.36±0.671.66±1.02*2.38±0.631.24±0.59*＃厌食2.45±0.861.76±0.71*2.41±0.631.31±0.69*＃

2.4 2组治疗前后血清脑肠肽水平比较

见表4。

2.5 不良反应

2 组治疗期间均未发现药物不良反应，治疗后查血常规、肝肾功能均未见明显异常。

3 讨论

表3 2组治疗前后胃动过缓及胃电节律异常发生率比较（例数，%）

表4 2组治疗前后脑肠肽水平比较（±s）

表4 2组治疗前后脑肠肽水平比较（±s）

注：治疗后与治疗前相比，*P＜0.05。与对照组相比，＃P＜0.05。

NT/（pg·ml-1）114.15±10.9984.03±11.35*116.72±11.0169.21±8.68*＃组别例数对照组39观察组40时间治疗前治疗后治疗前治疗后MTL/（pg·ml-1）228.33±16.29283.21±23.94*233.95±17.31312.82±15.86*＃NPY/（pg·ml-1）91.80±12.7876.15±8.80*93.70±12.6070.03±11.67*＃

功能性消化不良是儿童的常见病，有研究显示我国儿童FD 患病率高达23.28%[6]。不同年龄阶段的患儿临床表现有所不同[7]，＜6 岁的功能性消化不良患儿以呕吐、腹泻症状为主，而≥6岁的功能性消化不良患儿以腹胀不适、便秘症状为主。这可能与年龄较大患儿能够清晰表达不适感觉有关。在发病危险因素方面[8]，饮食因素、学习困难、家庭不睦以及幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，HP）阳性是儿童功能性消化不良发病主要原因。其中饮食因素是各个年龄段发病的共同因素，HP 感染多见于有遗传背景及家族史的患儿。学龄期儿童刚刚开始学习阶段，学习压力大、精神紧张、处理同学关系等都会导致患儿心理负担加重，影响自主神经功能，日久影响胃肠功能。肠道菌群失调与FD 发生发展的相关性是近年来研究的热点，研究者认为[9]，FD患者肠道菌群存在着构成改变和小肠细菌过度生长两个问题，肠道菌群可以通过肠屏障功能受损及脑肠轴影响FD 的发生。肠道微生态调节剂的使用，是治疗FD 的一个新的切入点。对于成年和学龄期儿童患者，精神心理因素对FD 的发生和预后有重要影响，精神心理异常时，通过脑-肠轴对下丘脑及边缘系统的平衡产生破坏，从而对环形肌收缩力和迷走神经张力产生不良影响，使患儿胃排空延迟，从而出现嗳气、腹痛、腹胀等消化不良症状。有研究显示[10-11]，功能性消化不良症状与焦虑、抑郁情绪障碍有显著相关，且两者相互影响、相互促进。

传统西医主要通过对症处理治疗该病，如抗HP治疗、抑酸、促进胃肠动力。李锐等[12]对幽门螺杆菌（Hp）阳性的功能性消化不良（FD）患者采用四联疗法（兰索拉唑+ 阿莫西林+ 克拉霉素+ 胶体次枸橼酸铋），结果提示治疗后观察组的临床症状积分明显低于对照组，疗效显著高于对照组。肠道微生态调节剂的使用对FD 也有较好的效果[13-14]，如采用中成药或复方消化酶联合肠道益生菌治疗FD，不仅可以改善临床症状，还可以调节胃肠激素水平、促进胃排空、促使胃电节律恢复正常。心理护理也受到临床的关注，在进行心理护理及干预后[15]，FD 患者治疗组焦虑、抑郁情绪明显减轻，胃肠道症状评分、生活质量评分明显优于对照组。多潘立酮是目前应用最广泛的胃肠动力药物，用于治疗功能性消化不良，可增强胃肠动力，促进胃排空，有效缓解FD 患儿的餐后饱胀、早饱、恶心呕吐、反酸等症状[16]。

FD 在中医学多归属为“厌食”“胃脘痛”“积滞”等范畴，其病位在脾、胃，与肝相关，发病机制多与脾虚气滞、脾胃湿热、脾虚肝郁等有关。奚锦要等[17]采用香砂六君子汤联合针刺疗法治疗脾胃气虚型FD，结果显示不仅可以调节调节胃肠激素水平，改善胃肠道功能，还可以改善FD 患者焦虑抑郁状态。蔡爽等[18]认为，肝主疏泄，畅达全身气机，促进脾胃之气的升降，选用消痞宽胃汤治疗肝胃不和型功能性消化不良，可以行气解郁，和胃降逆，促进胃肠蠕动功能，临床疗效显著。胡思源等[19]认为儿童FD 与小儿积滞病内涵接近，采用小儿化食口服液治疗儿童食积化热型功能性消化不良，结果显示该药对小儿积滞食积化热证的证候改善作用优于对照组。针灸对FD 亦有明显效果，有实验研究显示[20-21]，对FD 大鼠模型采用电针“足三里”的方法，可以促进大鼠胃排空，调节胃电节律，其机制可能与针刺效应调控AMPK/ULK1 自噬信号通路，增加FD 大鼠胃窦AMPKαmRNA 以及蛋白的表达水平有关。推拿、耳穴及艾灸在FD 治疗中也应用广泛[22-23]，按压耳廓“胃”区可加快胃的蠕动频率，艾灸足三里、中脘等穴位联合推拿治疗可以改善FD 患儿的临床症状，且安全性较高。

岭南地区潮湿多雨，气候炎热，当地居民有给小儿饮“凉茶”的习惯，但不恰当的食疗，会使小儿脾虚更甚，加之气候因素，临床上，功能性消化不良患儿以脾胃虚弱，运化能力差，导致湿热内蕴为主要病机。故本研究选取脾胃湿热型功能性消化不良患儿为研究对象，治疗以健脾消滞、清热泻火为原则。健脾消积颗粒是我院院内制剂，临床应用多年，其主要成份为独脚金、五谷虫、山药、海螵蛸等，其中独脚金是岭南道地药材，功效清热解毒、消积化滞，用于治疗小儿伤食、疳积，对功能性消化不良、化疗后食欲减退等有较好的效果[24-25]。山药具有补脾养胃的功效，《神农本草经》中记载：“主伤中，补虚羸，除寒热邪气，补中益气力，长肌肉”。五谷虫，性寒，味甘、咸、苦，具有健脾化食、去热消疳等功能，在小儿疳积治疗中效果尤为显著，有研究证明[26]，五谷虫粉能够调节小鼠肠道菌群，改善小鼠肠道环境。本研究中，治疗组患儿上腹痛、早饱、厌食、恶心呕吐等症状积分较观察组降低更为显著。从有效率来看，单用多潘立酮治疗总有效率为79.5%，联用健脾消积颗粒总有效率达95%，说明健脾消积颗粒与多潘立酮联合应用，能够更好的改善患儿临床症状，增加临床疗效。

传统观点认为，FD 的发病机制与胃肠动力不足、胃酸分泌过多、HP 感染及遗传易感性有关，近年来，有学者倾向于FD 的病理生理学机制不仅仅局限在内脏，可能与更高级的系统：脑-肠轴有关[27]。它是联络中枢神经系统、肠神经系统、神经内分泌和免疫系统的双向作用通路，对胃肠动力的调节有十分重要的作用。脑肠轴中的脑肠肽水平紊乱导致FD 发生。脑肠肽（brain-gut peptides，BGP）是分布于神经系统及胃肠道的小分子多肽类物质，目前已发现与FD 有关的多达10 余种，对消化器官的运动、分泌和吸收起直接或间接的调节作用，并参与调控情绪，具有神经递质和激素的双重作用。其中，胃动素（motilin，MTL）是近端小肠Mo 细胞分泌的胃肠肽激素，主要分布在十二指肠和上端空肠，可以促进胃肠运动、加速胃排空。已有研究显示[28]，功能性消化不良患者血液MTL 水平较健康组明显降低。沈爱红等[29]采用中西医结合方法治疗FD 患者，治疗后其血清MTL 水平明显升高，提示通过调节MTL 的异常表达，可以兴奋FD 患者的胃肠动力，改善临床症状。神经肽Y（neuropeptide Y，NPY）广泛分布于中枢神经系统和交感神经细胞，可以减少胃酸分泌，抑制胃、十二指肠的运动，促进十二指肠、空肠和结肠的逆蠕动[30]。神经降压素（neurotensin，NT）主要分布在肠道内分泌细胞，通过NT 受体介导，保护胃肠道粘膜，减少胃酸分泌，抑制胃和十二指肠的动力，减慢胃排空[31]。由此可见，脑肠肽可作为评价胃肠功能的重要指标。评价胃肠功能另一个有效手段是胃电图，与健康儿童相比[4]，功能性消化不良患儿胃电图主要表现为胃电节律过缓，胃电节律紊乱，胃电功率不增加，胃排空缓慢等。范才波等[32]使用胃肠动力治疗仪调节紊乱的胃肠电活动，使其恢复正常节律，治疗后患儿临床症状如餐后饱胀、早饱、上腹烧灼感症状消失时间明显低于对照组，且不良反应较少。胃电图是判定胃运动功能的良好指标，且具有无创、可反复进行的特点，易于为患儿及家长所接受。

在本研究当中，治疗后2 组胃动过缓及胃电节律异常较前明显好转，观察组胃电节律异常缓解程度与对照组相比，差异有统计学意义，说明健脾消积颗粒在调节胃电节律异常方面更有优势。2组患儿治疗后MTL水平明显升高，NPY、NT水平均明显下降，表明两种治疗方案在调节患儿胃动素、神经肽Y 及神经降压素水平上均有确切效果。且治疗后观察组患儿MTL、NPY、NT水平较对照组，差异有统计学意义，说明健脾消积颗粒联合多潘立酮较单独使用多潘立酮治疗FD，在调节脑肠肽水平方面有更大的优势，同时也提示，健脾消积颗粒治疗FD，其作用机制可能与调节脑肠肽相关激素水平有关。2 组患儿无药物不良反应，肝肾功能均未见异常，说明FD 患儿应用健脾消积颗粒及多潘立酮片安全性较好。

综上所述，健脾消积颗粒联合多潘立酮治疗儿童功能性消化不良，能有效缓解上腹痛、早饱、厌食、恶心呕吐等消化不良症状，促进胃排空，调节胃肠功能，纠正胃电节律异常，调控脑肠肽分泌，所用中药颇具岭南特色，易于为家长接受，且疗效显著，安全无不良反应，值得临床进一步推广。