半夏泻心汤加减治疗小儿幽门螺杆菌相关性胃病的疗效评价＊

易惺钱，乐毅敏，何 凌，王 立，王艳萍，陈晓凡

（1. 江西中医药大学 南昌 330004；2. 江西中医药大学科技学院 南昌 330004；3. 江西中医药大学附属医院脾胃科 南昌 330019）

幽门螺杆菌（Helicobator Pylori，Hp）是一种定植于胃黏膜上皮细胞的需氧的革兰阴性杆菌，人群普遍易感，而儿童是最高危人群[1]，在某些发展中国家儿童期感染率高达八成以上[2]。中国儿童Hp 感染率为25%-64.39%[3]，并呈小幅度递增趋势。有研究表明，Hp感染与慢性胃炎、消化性溃疡、再发性腹痛、胃癌及胃黏膜相关性淋巴组织淋巴瘤等疾病[4-5]密切相关，并可导致多种胃肠外疾患。成人Hp 相关性消化系统疾病的发生与儿童时期感染Hp 密切相关，临床研究显示，三分之二的成年人在10 岁之前就感染了Hp[6]，且感染后很少被自然清除，对患儿的免疫与生长发育均造成较大的不良影响[7]，因此，儿童时期开始对Hp 感染进行早期诊断和治疗，防治结合是减少和降低相关疾病发病率的关键[2]。目前，国际指南和共识中推荐有根除指征的患儿,采用质子泵抑制剂联合2 种抗生素的三联或四联疗法进行Hp 根除治疗，但由于儿童用药的特殊性及西药的不良反应、耐药等问题，大大降低了患儿及家长的依存性及Hp的根除率。寻找Hp根除率高、安全性大、复发率低、服药时间短且有效的小儿Hp根治方案是目前迫切需要解决的问题。

Hp感染相关性疾病归属于中医“胃胀”“胃痛”“痞满”等范畴[4],小儿“脾常不足”加上喂养不当，易损伤脾胃，脾胃虚弱，纳运失职，湿热内生；素体脾虚，Hp乘虚而入，加重脾胃损伤，脾胃虚弱与外感Hp 相合，湿热内蕴、气机不畅、血行瘀滞终呈湿热、气滞、血瘀等病理状态，如此反复，故临床上Hp 感染所致的小儿脾胃疾病以湿热证最为常见[8]，治以清热化湿、和胃健脾、行气止痛，方多采用半夏泻心汤加减；刘余[9]、门凯龙[10]等通过对国内外发表的半夏泻心汤治疗成人Hp 相关性胃炎的文献进行系统评价得出，该方治疗Hp 相关性胃炎的临床疗效，比单独服用西药效果更佳，但受原始研究的影响，此结论仍需更多随机试验研究加以验证。目前，尚缺乏对该方治疗小儿Hp 相关性胃病的系统评价，故本研究通过采用Meta 分析的方法，评价此方与以抗生素为主的三联、四联疗法比较的疗效与安全性，以期为中医药辨证论治小儿Hp 相关性疾病提供循证依据，并为抗Hp 的食疗方的开发提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 纳入和排除标准

1.1.1 研究类型

临床随机对照试验（RCT），无论是否采用盲法，文献为中文、英文。

1.1.2 研究对象

本研究经13C、14C 尿素呼气试验阳性和或胃黏膜组织切片染色、快速尿素酶试验阳性确定Hp 感染的儿童（0-14 岁），性别不限，临床表现为反复腹痛、恶心、呕吐、腹胀、嗳气、纳差等。

1.1.3 干预措施

本研究干预措施：实验组为半夏泻心汤加减或联合常规西药，对照组采用常规西药治疗，如三联疗法或四联疗法。

1.1.4 结局指标

结局指标：①总体疗效：痊愈：症状积分为0，或伴血清Hp 转阴，胃镜或钡餐检查显示炎症消失或明显好转。显效：症状积分为1-2 分，伴或不伴血清Hp 转阴，胃镜或钡餐检查显示基本消失或好转。有效：症状积分3-4 分，伴或不伴血清Hp 转阴，胃镜或钡餐检查显示炎症大部分消失。无效：症状积分5-6分，血清Hp 未转阴，胃镜或钡餐检查显示炎症未消失或加重；临床症状评分，参考《中药新药临床研究指导原则》（2002年5月第一版）；②Hp 感染情况；③药物副作用等。

1.1.5 排除标准

本研究排除标准：①综述、无Hp 感染的相关性消化系统疾病；②中、英文文献以外文献；③重复发表文献；④数据报告不全或不可信。

1.2 文献检索策略

计算机检索Cochrane Library、PubMed、中国知网、万方、维普、中国生物医学数据库，搜集各数据库自建库以来至2019年4月发表的半夏泻心汤治疗儿童幽门螺杆菌相关性疾病的随机对照试验文献，同时参考纳入文献的参考文献，以扩充文献量。中文检索词包括：半夏泻心汤、幽门螺杆菌（胃幽门螺旋杆菌、HP、Hp）；英 文 检 索 词 包 括“banxia xiexin decoction”“Helicobacter pylori”等。以PubMed为例，其具体检索策略见框1。

框1 PubMed检索策略

1.3 文献筛选与资料提取

由2 名研究者独立筛选已确定研究的标题和摘要，阅读全文后确定纳入文献，如遇分歧，由第三位研究者协商解决；提取纳入文献研究的基本情况、样本量、研究设计、干预措施、主要结局指标及测量值等相关数据。如遇不确定数据，通过Email、电话联系原始研究作者获取。

1.4 纳入研究的偏倚风险评价

由2名研究者参照Cochrane系统评价员手册5.1.0推荐的RCT 偏倚风险评价工具，对纳入研究随机对照试验方法学质量进行评估，如是否考虑分配隐藏、是否采用盲法、是否存在不完整结果数据、是否选择性报告和其他因素等。“是”表明存在偏倚风险低，“否”表明偏倚风险高，“不清楚”表明偏倚风险不确定。

1.5 统计分析

本研究采用RevMan 5.3.5软件对提取的数据进行Meta 分析。计算资料采用均数差（MD）及其95%CI，二分类变量结果采用比值比（OR）及其95%可信区间。采用X2检验分析纳入研究间的统计学异质性，同质性好的研究（P＞0.10，I2＜50%）Meta 分析采用固定效应模型；如有异质性（P≤0.10）先分析异质性来源，必要时进行亚组分析合并统计量，若各研究间无明显临床异质性，可采用随机效应模型合并分析，谨慎解释结果和可能导致此结果出现的原因。不能进行Meta分析的纳入数据则进行描述性分析。

2 结果

2.1 文献检索结果

本研究共检出537篇文献，通过阅读题目、摘要和全文，根据纳入和排除标准进行筛选，最后纳入7 篇RCTs[9-15]，均为中文文献，共计684 例Hp 感染患儿，文献筛选流程及结果（图1）。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入研究基本特征表

纳入研究基本特征表：本研究纳入的7[11-17]篇文献中，样本量在60-120 之间，患儿平均年龄在2-14 岁之间，治疗疗程为28 天左右，单个研究内试验组与对照组患儿在年龄、性别、疗程等方面差异均无统计学意义；干预措施方面仅一篇文献[11]单用半夏泻心汤加减治疗，其余均为半夏泻心汤联合西药治疗，表1总结归纳了每个研究的特点。

2.3 纳入研究的偏倚风险评价结果

本研究纳入的7个研究中，1篇[11]文献用的是随机数字表，2 篇[12,16]文献用的是随机排列表和简单随机，其余4 篇仅有随机字样，未报告具体的随机方法，1 篇文献[16]报告了单盲（具体不详），其余未提及分配隐藏、是否采用盲法，无失访的研究报告，无选择性的报告等其他的偏倚风险来源，具体质量评价结果见图2。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 临床有效率

6 篇[11,13-17]文献对临床有效率进行了评价，其中1篇[11]是单用半夏泻心汤与西药对比，564 例患儿，Meta分析结果显示，西药配合半夏泻心汤能改善患儿的消化道症状[OR = 4.75，95%CI（2.36，9.55），P＜0.0001]，临床疗效优于单用西药，差异有统计学意义（见图3）。

2.4.2 临床治愈率

6 篇[11,13-17]文献对临床治愈即症状消失或评分为0，胃镜或钡餐检查进行了统计，结果显示与西药组相比，联合半夏泻心汤加减治疗治愈临床症状，胃镜显示炎症消失或好转明显等方面差异有统计学意义[OR=2.80，95%CI（1.90，4.13），P＜0.00001]（见图4）。

2.4.3 Hp根除率

本研究共纳入6个研究[11-15,17]，异质性分析显示[P= 0.005，I2= 70%]因研究异质性较大，故采用随机效应模型进行分析，Meta 分析结果显示，与对照组相比，半夏泻心汤联合西药可提高患儿Hp 根除率[OR=2.21，95%CI（1.04，4.72），P= 0.04]见图5，差异有统计学意义。

2.4.4 安全性评价

药物不良反应是小儿使用中药时的一个关键问题，此次研究中仅3 篇[12,15-16]文献报道了患儿出现口苦、腹泻(痛)、头晕、轻度恶心、便秘等不良反应，其他研究均未提及。26 例患儿中观察组11 例，对照组15例，[OR = 0.71，95% CI（0.31，1.61），P= 0.41]，差异无统计学意义；但大部分临床医生认为，治疗时加用半夏泻心汤不会增加患儿不良反应的发生率，具有较高的安全性，值得临床推广应用。

表1 纳入研究的基本特征表

图2 纳入研究的基本特征和方法学质量评价结果

图3 半夏泻心汤+西药vs西药症状改善有效率

图4 半夏泻心汤+西药vs西药治愈率

图5 半夏泻心汤+西药vs西药Hp根除率

3 讨论

Hp 感染是全球最常见的慢性感染，而小儿是受Hp影响最危险的人群，感染后很难自发清除而致终身感染。越来越多的研究表明，由于小儿抵抗力差、胃黏膜保护屏障弱，加之喂养及生活习惯不当易感染Hp。感染后可成“无症状携带者”，也可能会引发胃炎、溃疡及其他消化系统疾病，还可能导致患儿出现缺铁性贫血、过敏性紫癜等，虽然发生严重疾病的概率较成人低，但因为感染后需根除治疗时可供选择的药物种类少，不良反应耐受力低等，对儿童的生长发育和生活质量有一定影响。目前，最新的有关儿童Hp感染诊治指南和共识中提到[18]，原则上不推荐在儿童中实施Hp 的检测和治疗，仅对消化性溃疡、排除其他原因的顽固性缺铁性贫血（iron deficiency anemia,IDA）和慢性免疫性血小板紫癜（idiopathic thrombocytopenic purpura ,ITP）调查病因的患儿行Hp检测和（或）治疗。但在临床实践中，儿科医生和消化科医师会根据临床实际选择性参考指南意见。中医学认为，小儿脏腑娇嫩、脾常不足，易虚易实的体质特点，加上各种诱因，易致脾胃内伤、脾失健运，而Hp 乘虚而入，使人致病；Hp 感染后又会进一步加重脾胃损伤，以致纳运失常、湿热内生、中焦气机不畅、血行瘀滞，而出现反复发作的腹痛（胀）、恶心、呕吐、纳差、嗳气等，对患儿的生存状态及身体健康造成了不良影响。除了现代医学给予的必要胃黏膜保护剂和饮食干预或根除治疗外可应用中医药治疗，而中医药以其用药灵活、注重整体调节等特点也成为治疗Hp 感染的一种新选择。

根据Hp 的特性及致病特点，中医医家将其归属于“湿”“毒”“热”等邪气的范畴，目前，通过调查取证发现，Hp感染后所出现的中医证候排在首位的是脾胃湿热[19]，湿热环境可能为Hp 的存活、定居和繁殖提供了客观条件。故临床治疗多以清热化湿、和胃健脾、行气止痛为主，方多采用半夏泻心汤加减。半夏泻心汤为寒热错杂、辛开苦降代表方，出自张仲景的《伤寒论》，由半夏、黄芩、黄连、干姜、人参（儿童用太子参）、大枣、甘草组成，方中姜半夏健脾渗湿、消痞散结，黄芩、黄连清热燥湿，干姜温中散邪，并制约黄芩、黄连之苦寒，太子参补脾益气，甘草调和诸药、缓急止痛，诸药合用共奏寒热平调、消痞散结之效；范建华等[20]筛查发现黄连、黄柏、黄芩等具有较强的抑菌效果，吴明慧等[21]研究发现黄连素、黄芩苷能破坏Hp菌株的荚膜阻止其粘附胃粘膜，亦能明显抑制菌株生物膜形成，从而阻止耐药菌株的产生[22]。现有的中药体外实验、动物实验及成人的临床研究均表明，该方能双向调节胃肠功能，具有杀菌、抗炎、保护胃黏膜、增强机体免疫力的作用[11],能有效抑制组织病理部位癌变，显著提高胃液胃蛋白酶活性，同时可通过调节Bax基因表达，来抑制感染细胞凋亡，减轻Hp 对细胞的损害[23]，临床可用于治疗多种胃肠道疾病[24-27]。

通过文献和系统评价，对于小儿Hp 相关性胃病的临床及实验研究相对较少，一方面可能因为小儿自身的生理病理特点，不利于开展相关的研究；另一方面可能与2015年达成的儿童幽门螺杆菌感染诊治共识“Hp 感染根除治疗适应证之监护人、年长儿童强烈要求治疗”[28]有关。亦有人认为，早期发现并控制儿童时期Hp 感染是全球公共卫生事业的严峻挑战[2]，随着Hp根除难度越来越大，儿童作为特殊感染群体在用药选择及不良反应方面的特殊性和局限性，迫切需要适宜的治疗方案来提高Hp 根除率，因此，三联、四联疗法配合微生态制剂或中药制剂等方式应际而生，且出现了单用中药与西药治疗的对比研究[29],但因运用的方剂不同、干预时间（西药治疗前、后或同时治疗）未说明，文献较少且可信度需要进一步考量和验证，使得本研究很难得出中药制剂能否作为儿童Hp 相关性胃病的常规治疗方式之一，还是辅助治疗方式的结论。

本Meta 分析结果显示，与对照组相比，联合运用半夏泻心汤能明显缓解患儿腹痛（胀）、恶心、呕吐等消化道症状，临床疗效明显，且不会增加患儿的不良反应。单用对Hp 的根除率与总疗效与三联疗法相当，症候疗效优于西药，值得临床应用[11]，联合使用时不会增加药物副作用[12]，中药还可以其组方的灵活性针对性的调理患儿脏腑功能，不易出现耐药，不损伤脾胃[14-15]，有一定的可行性和安全性，值得临床进一步研究和推广应用。但本研究与成人运用该方联合西药治疗，既可增强西药对Hp 的根除率，又能减少西药的毒副作用和耐药性，还能提高患者治疗的依从性的结论有一定的出入[9],值得临床进一步探讨和求证。

本系统评价仍存在一定的局限性：首先，由于患儿感染Hp 后表现的症状不同，归属于不同的消化道疾病（慢性胃炎、Hp 相关性胃炎）和中医不同的病（胃脘痛、腹痛、积滞、痞证、恶食等），故各研究观察的侧重点不同，这些差别均可影响结果的真实性。其次，本研究纳入的7个研究中，4个研究仅提到随机字样，具体的随机分配方法、隐藏分组及盲法实施情况不详，从方法学上降低纳入文献的质量。最后，本研究纳入的研究间有单用中药也有联合运用的，不同的干预方式效果不尽相同也可能导致结果的偏倚，仍需研究者及医务工作者开展更多的高质量临床研究加以验证，以提供更有利的治疗方案。