基于方剂构成信息关联规则挖掘与网络构建的丹参应用情况分析＊

石丛薇，王梦瑜，赵翔凤，王天琪，付先军，3，王振国，3

（1. 山东中医药大学中医文献与文化研究院，济南 250355；2. 山东中医药大学教育部中医药经典理论重点实验室，济南 250355；3. 山东省中医药组学工程技术中心，济南 250355）

丹参是唇形科植物丹参（Salvia miltiorrhiza Bge）的干燥根和根茎，始载于《神农本草经》，列为上品，味苦，性微寒，归心、肝经，具有活血祛瘀、通经止痛、清心除烦、凉血消痈之功效，用于胸痹心痛，脘腹胁痛，癥瘕积聚，热痹疼痛，心烦不眠，月经不调，痛经经闭，疮疡肿痛[1]。丹参又称赤参、山参、紫丹参、红根、血参根、大红袍、红山萝卜、野苏子根及奔马草等，药用历史悠久，药源广而价廉易得，临床应用十分广泛，是40种大宗药材品种之一。近年来，随着相关基础研究及临床研究的广泛开展，其临床应用范围日趋扩大，涉及现代医学的心血管系统、中枢神经系统、消化系统、代谢及免疫系统等各个领域[2-3]，具有抗肿瘤，抗炎，抗血栓，保护器官等作用[4-5]。丹参具有广阔的市场前景和发展潜力，但目前对丹参的临床应用主要集中在治疗心脑血管疾病方面[6-7]，以活血功效为主，应用开发产品功效相对比较单一[8]，部分研究仍处在较低水平的重复研究[9]。

本研究拟开展历代含丹参方剂研究，通过对含丹参方剂朝代分布、剂型等基本情况，中药关联配伍及构成信息关联网络的分析和知识，揭示对丹参功效影响因素和临床配伍应用情况，挖掘丹参潜在功效，探究历代医家应用丹参的经验，构建完善丹参用药经验模式，为丹参的临床合理应用和创新药物的研发提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 数据来源与筛选标准

方剂来源于《中医方剂大辞典》《中华人民共和国药典》2015年版一部、《中药大辞典》《中华本草》等多部本草著作和方书等文献。本研究方剂的筛选标准：①方剂组成中必须含有丹参，含丹参的别名和异名的方剂也应整理在内；②方剂包含的信息应较完整，方名、组成、功效、主治各项齐备，并且方剂来源明确。按照上述筛选标准共筛选含丹参的方剂1007 首。基本信息点包括：方剂编号、方名、方源、用法、剂型、功效、方剂组成、药味数等。

1.2 数据预处理

数据预处理方法分为三步：第一步，将《中医方剂大辞典》《中华人民共和国药典》2015年版一部、《中华本草》等文献中检索到的含丹参的方剂，或含丹参别名异名的方剂内容录入到word 文档中，形成原始文献；第二步，创建Excel 表格，设置方剂编号、方名、方源、用法、剂型、功效、方剂组成、药味数等字段，分析原始文献并将内容分类导入表格，形成原始数据；第三步，对剂型，功效等进行统一规范的标准化处理，并将最终整理好的数据导入数据库，以供后期的数据挖掘与信息分析[10]。

1.3 数据分析及结果可视化

采用频数分析、频繁项集和关联规则挖掘以及网络可视化分析方法。利用频数分析挖掘含丹参方剂的基本情况，对方剂的朝代分布、剂型分布、组成药味数、功效等进行频数、频率的分析，发掘其规律。关联规则分析是研究含丹参的方剂的用药及配伍规律，利用R 软件平台调用arules 程序包进行基于Aprio 算法的关联规则挖掘[11]，以置信度（Confidence）、支持度（Support）、和提升（Lift）等结果参数作为标准，定量化丹参与其他中药配伍关联关系的强弱程度。采用arulesViz将方剂构成信息构建关联网络并进行数据可视化处理[12]，以展示含丹参方剂构成信息与丹参活血、养血为核心的功效的相关关系及强弱程度。

表1 含丹参方剂朝代分布情况表

2 结果

2.1 含丹参方剂基本情况分析

2.1.1 不同历史时期丹参的应用

筛选含丹参方剂1007 首，其朝代分布见表1。其中来源于晋朝及晋朝以前的方剂数量最少，占总方数的0.99%；而来源于宋朝文献的方剂最多，占总方数的36.74%；其次是来源于清朝文献的方剂，占总方数的28.2%；第三是来源于现代文献的方剂，占总方数的11.72%；含丹参方剂数量在宋朝、清朝、现代形成了三个高峰，说明这三个时期临床对丹参应用的广泛性和重视程度。

2.1.2 剂型分布

对剂型进行统计分析，结果见表2。由表2 可知，丸剂、汤剂、散剂三者占总比重最多，高达76.07%。频数最多的是丸剂304 次，占总数的30.19%；第二是汤剂258 次，占总数的25.62%；第三是散剂204 次，占总数的20.26%。

2.1.3 组成药味数分布

对含丹参方剂药味数进行分析，发现含丹参方剂最少的是由丹参一味中药组成，即一味通瘀饮，最多的由106 味中药组成，为清阳膏。经统计方剂频数前十的含丹参方剂的中药味数主要集中在6-15味，其中药味数出现频率最高的是12味（见表3）。

表2 含丹参方剂的剂型分布情况表

表3 方剂频数前十的不同药味组成方剂情况表

表4 含丹参方剂功效频数前十情况表

2.1.4 功效分布

对含丹参方剂功效构成分析，通过文本挖掘分析筛选方剂的功效频数，列出含丹参方剂功效频数的前十名（详见表4），依次为活血（70）、养血（56）、安神（49）、调经（32）、益气（21）、解郁（20）、滋阴（17）、止痛（16）、补心（14）、清热（13），丹参配伍应用的临床功效比现代临床应用范围更加广泛，涵盖了中医内外妇儿各科疾病。

表5 含丹参方剂中高频组成中药

图1 关联规则分布图

2.1.5 组成中药分布情况

收集的含丹参方剂中除丹参外，其他药物出现频数前十的中药见表5。所有方剂中出现频数最高的是当归，使用456 次，占方剂总数的45.28%，其次是川芎、甘草、人参等。

2.2 中药配伍关联分析

以支持度（support)大于0.05，置信度（confidence）大于0.60，提升（lift）大于1 作为阈值共挖掘关联规则289 条，分布如图1，大部分关联规则分布在置信度0.6到0.8 区间内，其中与牛膝、肉桂、防风、人参的关联规则最多。

表6 含丹参方剂药物组合情况表（置信度前十）

分别选取支持度前十名排序的药物组合关联规则表中，香附与当归这个药对关联规则置信度达到84%。药对与单味中药配伍关联规则表中，川芎、白芍药对与当归的配伍关联规则置信度高达88%；三味中药与单味中药的配伍关联规则表中，川芎、白芍、香附三味中药与当归的配伍置信度达到100%（详见表6）。

2.3 关联网络分析

以主要功效活血和养血为核心节点，其相关配伍中药、出现朝代、应用剂型等信息为网络节点，这些信息节点之间的关联关系为网络的边线，构建关联网络（见图2 和图3）。从图中可以看出丹参活血作用出现的相关朝代是以清朝、现代关系密切，剂型以汤剂为主，活血作用多与当归、桃仁等药物配伍，活血相关的功效有调经、止痛和理气等，调经多配伍青皮、香附等。丹参养血作用与朝代关系不是很密切，其养血功效常与安神功效同时出现，另外，其养血安神作用多与当归、天冬等配伍相关，剂型多为丸剂。

3 讨论

本研究结果显示，从含丹参方剂朝代分布情况来看，晋朝及晋朝以前记载的含丹参的文献最少，宋朝、清朝及现代文献记载的含丹参方剂数量最多，除受当时社会历史环境、产地分布等客观因素影响外，主要与各时期医家对丹参临床功效的认识与应用情况有密切关系。《神农本草经》记载丹参“主心腹邪气，肠鸣幽幽如走水，寒热积聚，破癥除瘕，止烦满，益气”[13]，并未明确指出丹参活血化瘀之功，应用比较局限。梁·陶弘景《本草经集注》曰：“道家时有用处，时人服之多眼赤，故应性热，今云微寒，恐为谬矣，”[14]丹参在《神农本草经》中被列为上品，带有明显道家神仙用药色彩，不为医家多用，这可能也是导致晋及晋以前记载的含丹参的文献较少的原因之一。《日华子本草》记载丹参“养神定志，通利关脉。治冷热劳，骨节疼痛，四肢不遂、排脓止痛，生肌长肉、破宿血，补新生血、安生胎，落死胎、止血崩带下，调妇人经脉不匀，血邪心烦、恶疮疥癣，瘿赘肿毒，丹毒、头痛，赤眼，热温狂闷”[15]，由此至宋朝，医家对丹参功效的认识已甚为成熟，丹参作为一味活血化瘀药已经被广泛应用于内科、妇科、外科、皮肤科疾病的治疗。明朝《本草纲目》：“丹参，按《妇人明理论》云，四物汤治妇人病，不问产前产后，经水多少，皆可通用，惟一味丹参散，主治与之相同。盖丹参能破宿血，补新血，安生胎，落死胎，止崩中带下，调经脉，其功大类当归、地黄、芎藭、芍药故也，”[16]经过李时珍对丹参功效的记载与发挥使得“一味丹参散，功同四物汤”这句话于明末清初开始流行，丹参作为妇科要药得到广泛应用。清朝以后，随着王清任活血化瘀学说的提出和推广，丹参活血功效的临床应用上升到新境界，由此丹参作为一味活血化瘀药备受青睐，其中代表人物张锡纯尤善此法，自创很多含丹参的活血祛瘀方剂，尤以活络效灵丹最具代表性[17]。

图2 含丹参活血功效方剂构成信息相关关系图

图3 含丹参养血功效方剂构成信息相关关系图

从含丹参方剂剂型分布情况看，丸剂是最多见的剂型，其次是汤剂和散剂。根据关联网络分析，丹参的活血作用多用汤剂，荡涤病邪起效快、吸收快。养血安神作用多用丸剂，药性持久，适用于慢性病的调养治疗。剂型作为方剂功效的具体承载形式[18]，除与其自身固有的优点相关外，还应是根据病情的需要因病施治的选择，合理的剂型有利于充分发挥丹参方的临床功效。从组成药味数来看，含丹参方剂的中药味数主要集中在6-15味，其中药味数出现频率最高的是12味。从功效分析结果来看，频数排列前十的功效除目前临床常用的活血功效外，养血、安神、调经、益气、解郁、滋阴、止痛、补心、清热等功效亦非常常见。丹参配伍应用的临床功效比现代临床应用范围更加广泛，涵盖了中医内外妇儿各科疾病。《本草求真》记载：“丹参，书载能入心包络破瘀一语，已尽丹参功效矣。然有论其可以生新安胎，调经除烦，养神定志，及一切风痹、崩带癥瘕、目赤疝痛、疮疥肿痛等，总皆由其瘀去，以见病无不除，非真能以生新安胎，养神定志也，”[19]高度肯定了丹参活血的作用，并指出其他临床功效是在丹参活血功用基础上的衍生。

丹参的临床适应症具有广泛性，需根据临床治疗目的选择合适的药物配伍，辩证施方，灵活多变，进而探索新的临床功用。根据功效不同，与丹参配伍应用频数由高到低依次是当归、川芎、甘草、人参等。当归补血行血，川芎为血中气药，与丹参同为血病要药，常相须为用，具有协同作用[20]。与当归、川芎配伍出现频数最高，也充分肯定了丹参活血养血作用的重要地位。从配伍关联挖掘看，丹参与牛膝、肉桂、防风、人参的关联规则最多，与牛膝配伍，助丹参活血祛瘀，通经活络，用于治疗妇科、伤科各种瘀血凝滞的病症。与肉桂配伍温阳散寒，通络止痛，尤宜于气血寒滞的痹症、痈疽疮疡等。与防风配伍，借防风辛散之性，散风透疹，止痒消痈。与人参配伍，补虚扶正，能益心气、安心神，常用于心悸怔仲、失眠健忘等属于气血两亏、心神不安之症[21]。配伍不同，对应产生的临床功效也不同，因此丹参的配伍很大程度上决定了丹参在复方中功效的发挥。从含丹参方剂药物组合看，香附+当归、川芎+白芍+当归、川芎+白芍+香附+当归的配伍置信度最高。由此可知，丹参多与活血、理气之品联用，如配伍香附，气为血之帅，气行则血行；配伍当归、川芎以补血而不滞血、行血而不伤血；配伍白芍养血敛阴，防止苦寒伤阴[22]。

从含丹参活血功效方剂构成信息相关的关系图来看，丹参方剂活血作用出现的相关朝代与清朝、现代关系密切，可能与清朝以后活血化瘀法确立并盛行相关。丹参活血作用广泛，与当归、桃仁配伍可增强活血化瘀作用，善于治疗瘀血阻滞导致的各种病症。丹参专入血中，其性长于行血，能破宿血、生新血，为调经神品。能破能补，无所不通，通则不痛，实为止痛良药。气滞与血瘀往往并见，气为血之帅，气行血自顺。而调经多与青皮、香附等理气药配伍，也证实了活血与理气作用的密切关系。从含丹参养血功效方剂构成信息相关关系图来看，丹参养血功效常与安神功效同时出现，其养血安神作用多与当归、天冬等配伍相关。《滇南本草》记载丹参“补心养血,养心定志,安神宁心,健忘怔忡,惊悸不寐”[23]，《得配本草》记载“心血不足以养神，神不安而虚火动者，丹参补之”[24]，天王补心丹是养血安神方剂的代表方，朱东生先生曰“丹参入天王补心丹则补心”[25]，与当归配伍共奏养血补血之功，与天冬配伍加强滋阴清热之效。丹参养血清心热，血足神自藏，至补心之说，如枸杞、龙眼真能补心之虚者，以心藏神而主血，心火太动则神不安，丹参清血中之火，故能安神定志，神志安则心得其益矣[26]。

古今对比发现，丹参现如今的临床应用比较局限，历代文献中丹参养血作用经常与活血作用并行出现,但我国近年出版的权威性工具书对于“丹参养血”之说都持谨慎的态度不予记载[27]。王东梅[28]通过对历代含丹参方剂的功效总结归纳，发现历史沿革中丹参安胎的临床功效已被湮没，除此之外，古文献中丹参对肠鸣、目赤疝痛、皮肤病等治疗功效现今临床也较少应用，丹参还有许多潜在的临床功用亟待验证与开发。

本研究发现丹参的一个潜在功效为“解郁”，郁证是以心情抑郁、情绪不宁、胸部满闷、胁肋胀痛、或易怒易哭、或咽中如有异物梗阻等为主要临床表现的一类病症，古代文献中记载的“梅核气”“脏躁”“百合病”等都属本证范畴。纵观历代丹参的文献记载，《本草汇笺》指出：“丹参色赤，入心无疑，并入心包与足厥阴经。心恶热，心有邪热而脉浊不宁，丹参清润，使心神常清，心清则气顺血调[29]。”《本草汇言》记载丹参治肝脾郁结寒热无时，“同小柴胡合四物汤加牡丹皮、香附、玄胡治郁结寒热[25]”。《时方歌括》之丹参饮以丹参为主药,对胃气痛有良效,能治因郁而致血瘀湿阻[30]。基于现代研究，徐晓晏[30]应用栝蒌薤白半夏汤合丹参饮加味治疗因七情过激, 忧思悲愤之郁证初起，重用丹参活血祛瘀,通行血脉,养血安神。韩祖成[31]用丹参联合丹栀逍遥散加减治疗郁证，重用丹参,活血补血,祛瘀止痛,除烦安神。李静[33]用启膈散治疗梅核气，方用丹参化瘀利气以开郁，效果尚佳。因此，丹参是否有调畅情志的作用，“解郁”是否是丹参“活血化瘀”或者“清心除烦”功效的延伸，以及丹参对郁证治疗的作用机制、与何药物配伍应用等一系列问题也有待通过药理研究、实验及临床进一步证实。

4 结论

本研究结果提示，含丹参方剂在朝代分布、剂型、药味数、配伍等方面均具有一定规律，并对丹参的临床功效的发挥产生不同程度的影响。相对于古代含丹参方剂功效的多样性和应用的广泛性，现代对丹参临床功效的认识大多局限在活血化瘀方面，而本研究发现在历代含丹参方剂中，养血、安神、调经、益气、解郁等功效亦十分常见，这些潜在的临床功效亟待进一步验证与开发。本研究结果是依托数据挖掘对丹参的功效、用药及配伍进行分析得到，还有待通过实验及临床进一步证实。