中医、中药领域fMRI研究的文献计量学评价＊

王建军，李晋芳，蔡浩斌，郑浩涛，孔繁鑫，刘立瑾，周流畅，庞喜乐，虢周科

（1. 深圳市中医院 深圳 518033；2. 广州中医药大学第四临床医学院 深圳 518033；3. 广州中医药大学同等学力申请博士学位人员 广州 510006）

功能磁共振（functional Magnetic Resonance Imaging，fMRI）技术是脑科学领域的前沿影像技术，能基于人脑从整体水平进行功能信息的定位，实现无创、三维、动态的脑功能成像，是探索大脑功能的必备研究工具。近十年来，除针灸之外，中医、中药领域也涌现出一批运用fMRI技术的原创研究，在探索中医临床疗效、中医证候、中医体质等方面进行了有益的探索。本文从文献计量学的角度总结该领域的研究现状、热点及趋势，为今后进一步深入研究提供较为客观依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

纳入标准：①自建库至2018年国内外正式发表的应用功能磁共振研究中医药科学问题的文献资料。②文献以中医药科学问题如证候、疗效、五态人格等为研究主题；③文献中功能磁共振以血氧水平依赖（Blood Oxygenation Level Dependent，BOLD）、弥散张量成 像（Diffusion Tensor Image，DTI）或 磁 共 振 波 谱（Magnetic Resonance Spectroscopy，MRS）为主要扫描序列。

排除标准：①研究中未涉及功能磁共振扫描序列，如仅使用传统T1 加权像（T1 weighted image，T1WI）；②文献不以中医药为主要研究主题，仅在论述中提及；③文献以穴位、经络或针灸为主要研究内容；④文献数据完整性及准确性差；⑤文献来源于简讯、文献摘要、声明、通知、广告等；⑥一稿多投（对此类文章只统计发表时间最早的一篇）。

1.2 文献检索

计算机检索PubMed、Web of Science、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国期刊全文数据库（CNKI）、维普数据库（VIP）和万方数据库。文献检索语种为中文和英文，检索时间均为建库至2018年12月。追溯纳入研究的参考文献，以补充获取相关文献。fMRI检索词如下：AB =（‘局部一致性'+‘ReHo'+‘低频振幅'+‘ALFF'+‘各 向 异 性'+‘FA'+‘平 均 弥 散 率'+‘功能连接'+‘拓扑'+‘图论'+‘小世界'+‘默认网络'+‘DMN'+‘执行控制网络'+‘突显网络'+‘背侧注意网络'+‘视觉网络'+‘感觉运动网络'+‘体素'+‘种子相关分析'+‘独立成分分析'+‘脑功能'+‘脑网络'+‘功能 磁 共 振'+‘fMRI'+‘静 息 态'+‘resting state'+‘神 经影 像'+‘任 务 态'+‘血 氧 水 平 依 赖'+‘BOLD'+‘弥 散 张量 成 像'+‘DTI'+‘MRS'+‘磁 共 振 波 谱'+‘结 构 网 络'+‘功能网络'+‘数据驱动'+‘理论驱动'+‘脑功能区'+‘功能成像'+‘激活区'）。

1.3 数据库的建立

将所有检索记录、文献全文导入NoteExpress 软件，建立包含题名、作者、作者单位、发表时间、载文期刊、关键词、摘要等信息的数据库。由两位研究者独立逐篇阅读文献题目、文献摘要以及文献全文，按照预先设计的资料提取方案对文献进行筛选，如遇分歧，则由第三方协助裁定。

按照如下规则对数据库进行规范：以健康受试者或患者作为研究对象的研究划为临床研究。其中，如干预方式为中医药，结局指标包括fMRI 指标，则并增加“临床疗效”关键词；如不存在干预手段，且以中医证候作为分组标准进行fMRI研究，则增加“中医证型”关键词；对于涉及特殊中医药科学问题，如“苦味”“五态人格”等，则增加“特殊话题”关键词。以实验动物为研究对象的研究划为动物研究，增加“疗效机制”关键词。对于纯理论的非观察性、非干预性研究则划为理论研究。对于不同来源（会议论文、学位论文与期刊论文）的文献内容重复的，以在线发表的期刊论文为准；对于不同来源的文献，如其关键研究元素（样本量或观察指标）不一致，则视为不同的研究，均纳入到数据库进行统计。

图1 文献发表量频数分布图

1.4 数据处理

利用Excel 的绘图和统计功能，对所建数据库分别进行论文量年度变化、载文期刊、研究人员和研究内容的统计分析。利用NoteExpress 文献管理软件导出作者共现矩阵及关键词共现矩阵，分别以作者名和关键词作为网络（network）中的节点（node），以作者与作者之间、关键词与关键词之间的关联关系作为网络中的边（edge），采用Gephi 0.9.2 软件对其关系进行可视化处理。

2 结果

2.1 发文量

通过上述文献检索策略，共检索到中文文献3938篇，英文文献133 篇。排除重复文献423 篇，通过标题与摘要筛查后排除明显与研究主题无关的3256 篇文献，根据纳入及排除标准全文筛查后排除251篇，最终得到与中医药相关的fMRI 文献共141 篇。如图1 所示，该领域最早的文献发表于2003年，并一直保持5篇/年左右的发展态势。自2011年开始该领域的文献突破10篇/年，并呈现逐年增高趋势。

2.2 文献来源及研究方向

从文献来源看，所纳入的141 篇文献以中文文献为主，达到127 篇，英文文献有14 篇。中文文献中包括68篇期刊论文，52篇学位论文及7篇会议论文。

从研究方向来看，无论是中文还是英文文献，临床研究所占比例最大，说明临床研究是目前该领域研究的热点。在纳入的所有文献中，临床疗效和中医证候的文献共有94 篇，占比高达66.67%，说明疗效和证候研究是临床研究中的重点，这个趋势无论在中文期刊论文、学位论文还是英文SCI 中都有相同的发现。但是，我们通过文献梳理也发现，尽管特殊话题的研究数量很少，却有很多有意义的原创设计和基于中医理论的原创研究。如梁永辉等[1]通过磁共振波谱技术发现肾虚与听力减退、听皮层神经元的丢失有一定的相关性；Ning Y 等[2]探讨了肾虚和认知损害的关系；谢明国等[3]研究发现黄连苦味对静息态脑网络活动有影响，以味觉中枢及情绪相关脑区表现明显；李旭丰[4]、赵文涛[5]则从不同角度探讨了中医人格和体质与脑功能的关系。

在理论研究及动物机制研究方面，中文期刊论文中动物机制研究有8 篇，理论研究有19 篇，这与学位论文、英文SCI论文所涉及的研究内容明显不同：学位论文中有4 篇为动物机制研究，仅有1 篇理论研究；而SCI 论文中全部为动物机制研究，没有理论研究。见表1。

表1 文献来源及研究方向

表2 中文期刊发文量前10名

表3 英文SCI期刊发文量

表4 作者发文量频数及累计频率

表5 发文量3次及以上的作者

2.3 发文期刊

从期刊来看，共有55种不同名称的期刊发表此类研究，其中包括中文期刊43 种，英文期刊12 种，见表2、表3。如表2所示，载文频次较高的期刊均为北大中文核心期刊，其中北京中医药大学学报、中华中医药杂志、中国中西医结合杂志、辽宁中医杂志的频次依次为6、5、4、3，世界科学技术中医药现代化、中国中医基础医学杂志、中国中药杂志、中华中医药学刊等发表频次均为1。这可能与期刊的研究侧重点不同有关，如中国中药杂志更关注中药技术，而中国中医基础医学杂志则侧重于基础原理机制的研究。同时，此类研究也广泛发表于科技核心和其他各种统计源期刊。

2.4 文献作者发文数量

从作者频次来看，所纳入的全部文献共涉及426名研究者。由表4、表5 可知，发文量在5 次及以上的研究者仅占1.41%，其中王玉来发表9 篇，刘子旺发表8 篇，为该领域发表文献最多的专家；发文量为6 篇的研究者共2 位，分别为王爱成、唐启盛，发文量为5 篇的研究者共2 位，分别为张仲伟、李丽。发文量为4、3篇的研究者频次分别为5、18，其详细的研究者姓名列于表5。发文量为2 次的研究者占比11.97%，而发文量为1 次的研究者占比81.22%，共占比93.19%，说明该领域大部分研究者仅参与研究，参与的深度有待进一步加强。

2.5 核心作者及团队研究方向

我们从NoteExpress 中导出426*426 的作者共现矩阵，保存为.csv 格式，导入Gephi 0.9.2，计算其模块化指标为0.451，平均度为7.198，平均加权度为8.207。采用模块化指标将作者网络图自动分割成不同的模块，并用不同的颜色进行标识。如图2所示，不同节点及边的颜色构成不同的社团，以此区别不同的作者群体。中间彩色社团代表了更高的模块化水平，说明该作者群之间的联系更加紧密。不同的节点及作者名称字体的大小表征了其发表文献频次的高低，节点越大，名字字体越大，说明其发表文章频次越高。

基于上述中间紧密、周围稀疏的作者共现网络图谱，可以清晰地看出该研究领域的核心作者及其团队，结合表5所示的高频专家，对处于同一网络的作者发表文献进行人工追踪、阅读，明确其研究病种、治法、干预手段及擅长的fMRI 技术等研究内容，从而形成该领域的核心专家团队、所在单位及团队标签，列于表6。其中王玉来团队代表了北京中医药大学东方医院团队，其团队标签“肝气郁、中医神经信息学、任务态功能磁共振”分别表征了其研究对象、研究理论学说及研究工具；唐启盛团队代表了北京中医药大学第三附院团队，其研究方向为基于磁共振波谱研究颐脑解郁方治疗卒中后抑郁焦虑；李丽团队代表了首都医科大学附属北京友谊医院团队，其研究方向为基于静息态fMRI 或MRS 研究抑郁症及其中医证型差异；刘岑团队代表了北京中医药大学东直门医院团队，其研究方向为基于静息态fMRI 的脑网络研究益肾逐瘀法治疗帕金森病的临床疗效；张占军团队代表了北京师范大学认知神经科学与学习国家重点实验室研究团队，其研究方向为基于静息态或任务态fMRI研究中药复方治疗轻度认知障碍的随机对照研究。

表6 中医药fMRI研究核心团队

通过研究团队的结构和方向的梳理，我们发现，中医药fMRI研究团队主要集中在北京，以北京中医药大学为主。同时，该领域的研究团队充分体现了多学科合作的研究态势：①中医药大学与其他机构进行跨专业合作研究，如王玉来团队中尹岭来自中国人民解放军总医院，研究方向为神经信息学；李丽团队中贾竑晓来自首都医科大学附属北京安定医院。②所有研究团队中均包含了心理学、认知神经科学领域跨学科专家，如王玉来团队中单保慈来自中国科学院高能物理研究所、唐启盛团队中臧凤超来自东南大学江苏省分子影像与功能影像重点实验室；李丽团队中贺永、夏明睿来自北京师范大学认知神经科学与学习国家重点实验室；张占军本身就是认知神经科学专业，通过与中国中医科学院、北京中医药大学附属医院等临床团队合作，进行了系列认知功能障碍的fMRI研究。

2.6 关键词聚类

我们从NoteExpress 中导出341*341 的关键词共现矩阵，保存为*.csv 格式，导入Gephi 0.9.2，设置模块度为随机算法、使用权重、解析度为1.5，计算其模块化指标为0.466，得到颜色不同的5个模块。如图3所示，不同节点及边的颜色构成不同的小的社团，以此区别不同的关键词群体。处于下方的彩色社团代表了更高的模块化水平，说明这些关键词之间联系更加紧密；不同的节点及关键词名称字体的大小表征其出现频次的高低，即：节点越大，字体越大，说明其出现的频次越高。

基于关键词共现网络图谱，我们可以清晰地了解该领域目前主要研究内容及技术。从磁共振模态来说，静息态fMRI、任务态fMRI、氢质子磁共振波谱及弥散张量成像是目前该领域的主流技术。从研究内容来看，中医证候和临床疗效的研究是目前的重点研究方向，这与表1 的频次统计结果相符。从不同模块化组成来看，临床疗效更多地与静息态/任务态fMRI 联系，并呈现一致的颜色社团，说明其联系紧密，往往同时出现；而中医证型与DTI、MRS 呈现一致的社团颜色，说明这两项技术更多地用于中医证候的研究，这与临床疗效研究中采用的磁共振模态不同。在关键词“磁共振波谱”下方还可见“疗效机制”与其紧密联系，并处于同一种社团颜色，说明fMRI 的动物疗效机制研究中，研究者更多地使用了磁共振波谱技术；关键词“抑郁症”与“静息态磁共振”紧密连接并处于同一社团颜色，提示基于BOLD 的静息态是抑郁症中医药研究的常见研究设计范式。此外，大量散在的节点离散分布，考虑与该领域尚处于发展的初级阶段，研究对象及内容差异性较大有关，也可能与中医药关键词设置异质性高有关。

图3 关键词共现网络知识图谱

3 讨论

磁共振现象早在1946年就被Bloch 和Purcell 发现[6]，直到二十世纪九十年代，随着血氧依赖水平的功能磁共振的出现，才使得fMRI技术用于脑功能研究[7]。近二十年来，随着脑科学的发展和高场强磁共振的普及，fMRI 技术手段也得到了显著的发展[8]。本文聚焦于 目 前 主 流 的 几项fMRI 技 术：BOLD-fMRI、DTI 及MRS。事实上，中医领域内基于fMRI 技术的针灸、穴位等相关研究发展较早，且已经取得了长足的进步，有较多的文献进行了总结[9-11]，所以并不包括在本研究范围内。本研究发现，除外针灸后，中医、中药领域的原创fMRI研究开始于2003年[12]，在近十年才得到显著的发展。虽然2018年的文献数较2017年似有回落的趋势，但本研究数据检索截至于2018年12月以前，且从论文的接收到发表会有一定时间的滞后，因此可能会对年度发文量结果产生影响。纵观近十年的数据趋势，从2011年突破10篇/年后一直保持增高的趋势，随着脑计划在我国的落地[13]，相信未来将继续呈现增高态势。

目前，fMRI 领域的研究尚处于初级阶段。高达93.19%的研究者仅发表1 篇或2 篇研究论文，发表频次最高的研究者有9 篇，且仅有1 人，发表频次在3 及以上的研究者仅有28人。一方面，跨学科的研究态势是该研究领域最大的学术壁垒，在核心团队作者群中，大部分研究都有非中医药背景的专家参与，如影像科领域、神经信息学领域、精神科领域和认知神经科学领域等，这增加了研究的准入门槛和难度；另一方面，目前该领域的高质量团队大多集中在北京，这也从某种程度上支持这个观点，但是，正因为如此，这才使得该领域的研究变得更有价值，如张占军团队的系列合作研究[14-16]通过任务态fMRI 的研究范式，表征了中医药改善认知的临床疗效，并发表了多篇高质量SCI 论文，为中医药同类研究提供了方法学参考。而基于fMRI的多模态影像分析技术，通过不同专业背景的研究者的通力合作，为理解中医药科学问题提供了可借鉴的思路和方法，如谢明国团队[3]研究发现黄连苦味对静息态脑网络活动有影响；梁永辉[1]、Ning Y等[2]研究了肾虚与听皮层神经元的丢失和认知损害的相关性。今后的研究可进一步聚焦中医药原创理论，并结合fMRI 技术特点转化为具体的科学问题进行深入研究，如证候的本质可通过“同病异证”和“异病同证”的影像学证据来阐释、情志相胜理论可引入任务态的研究设计，针对不同基础情感反应（恐、喜、怒等）的即时脑区激活差异进行验证。

目前，fMRI 领域的研究以临床研究为主，主要研究方向为临床疗效和中医证候实质研究，这符合fMRI基于人脑的非侵入性技术优势[17-18]，而fMRI 技术直接对脑的功能活动状态从系统水平进行信息定位[19]，对探索整合的中医证候外表型机制提供了技术平台。通过关键词共现分析，可知在研究模态选择上具有一定的倾向性，如临床疗效研究更多地使用BOLD-fMRI技术，而中医证型研究更多地使用DTI和MRS，而动物机制研究更多地使用MRS。但是，不同影像模态反映了不同的神经信息，除了临床可及性，根据研究目的选择合适的模态更有利于凸显研究结果，而结构与功能的多模态融合将成为未来研究的趋势[20]。在研究靶点选择上，现有研究多集中在局部脑功能/微结构及生化的变化上，如低频振荡振幅（ALFF）[21-23]、各向异性（FA）[24-25]等，仅少数研究将目光延申到环路[26-27]及大尺度脑网络[28]的研究水平。随着磁共振分析技术的发展，脑网络研究能从整体水平研究大尺度脑网络的“整合”及“分离”特征[29]，充分融合节点-环路-网络等不同维度信息[30]，为基于“整体观念”的中医药科学问题研究提供了更深刻的理解。在数据处理方式上，经典的研究是在先验理论的指导下，通过构建感兴趣区从而实现组间比较，但结合中医药的学科特性，基于数据驱动的处理分析方式能前瞻性挖掘数据结构特征，有效地避免结果受到主观先验理论的影响[31-32]，为中医药原创性发现提供了技术支持。

中医药充分拥抱fMRI 技术是利用现代科学技术进行中医药原始创新的重要内容之一，将复杂的中医药临床问题抽象、分解为脑科学背景下的多个科学问题进行系统研究，有助于中医药原创理论、成果得到更广泛的认同。以下四方面将使今后的研究得到进一步优化提高：①证候本质研究应使用标准化、客观化的研究工具，增加证候诊断的稳定性和可重复性；②疗效机制研究应首先保证高质量的临床疗效证据，在此基础上的fMRI机制研究才具有现实意义；③充分利用fMRI技术特点，根据具体问题合理选择研究设计（任务态或静息态）、研究靶点（节点或环路或网络）及数据后处理方式（数据驱动或理论驱动），多模态（BOLD 或MRS 或DTI 或结构MRI）融合是未来发展的趋势，大尺度脑网络研究符合中医药“整体观念”的学术范式；④立足中医药现实问题，充分吸纳多领域研究成果，深化跨学科合作有助于中医药领域涌出更多的原创性发现。