老年新型冠状病毒肺炎病人临床特征及死亡风险相关因素分析

张兵华 李双双 谢晓燕 王娟 郭玮 雷燕 王晓坤 许朝晖 李照辉 陈亚强 郭永博

由2019新型冠状病毒(2019 noval coronavirus，2019-nCoV)[1]导致的新型冠状病毒肺炎 (COVID-19)具有传播速度快、临床症状不典型等特征[2]。老年人和有慢性基础疾病者预后较差，容易出现多器官功能障碍，具有较高的病死率，危重型病人体内炎症风暴释放的细胞因子造成的免疫损伤可能是病人多器官功能衰竭甚至死亡的重要原因[3]。本研究回顾性分析武汉火神山医院感染三科及ICU收治的老年COVID-19病人的临床资料，探讨老年COVID-19病人的临床特征及死亡危险因素。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集2020年2～3月于武汉火神山医院感染三科、ICU住院的咽拭子样本2019-nCoV核酸检测阳性的老年COVID-19病人的临床资料。依据治疗效果把病人分为死亡组和存活组。纳入标准：(1)年龄≥60岁；(2)符合中华人民共和国国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第六版)》制定的COVID-19诊断标准[4]。排除标准：(1)急性心脑血管病病人；(2)恶性肿瘤终末期病人；(3)长期使用免疫抑制类药物的病人；(4)资料不全的病人。

1.2 研究方法 通过火神山医院电子病历系统，安排专人收集病人临床资料，包括：(1)基本信息：年龄、性别、基础疾病、吸烟史、接触传染源史、症状及入院当天静息状态下氧饱和度(SaO2)；(2)胸部CT或X线片；(3)入院24 h 内指标：血常规、CRP、降钙素原(PCT)、凝血功能、BNP、心肌酶谱、肝肾功能，计算中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)。

2 结果

2.1 病人一般临床资料 共有154例COVID-19病人资料纳入研究，其中死亡组27例，男18例，女9例，年龄62～84岁，平均(72.33±6.01)岁；存活组127例，男63例，女64例，年龄60～89岁，平均(68.49±7.65)岁。2组病人性别、接触传染源、基础病(DM、CHD、COPD)、症状及胸部CT表现方面差异无统计学意义(均P>0.05),2组年龄、高血压病史及静息状态SaO2水平差异有统计学意义(均P<0.01)，见表1。

表1 2组一般临床资料比较

2.2 2组实验室检验结果比较 死亡组病人淋巴细胞数值(LYM)、PLT及血清白蛋白(ALB)均较对照组显著下降(P<0.05或P<0.01)，而WBC、中性粒细胞数(NEU)、NLR、CRP、凝血酶原时间(PT)、D-二聚体、总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIL)、间接胆红素(IBIL)、FPG、乳酸脱氢酶(LDH)及BNP均较存活组明显增高(P<0.05或P<0.01)，见表2。

表2 2组实验室指标比较

2.3 老年COVID-19病人死亡的高危因素分析 将单因素分析中差异有统计学意义的变量纳入多因素Logistic回归方程，结果显示，年龄、NLR及LDH是COVID-19病人死亡的独立危险因素，见表3。

表3 COVID-19病人死亡危险因素的多因素Logistic回归分析

2.4 各项危险因素对COVID-19病人死亡风险的预测价值 年龄、LDH及NLR的AUC分别为0.707[95%CI(0.613,0.876)]，0.860[95%CI(0.791,0.933)]，0.890[95%CI(0.816,0.943)]。与年龄相比，LDH及NLR 对COVID-19病人死亡风险均具有较好的预测价值。LDH预测COVID-19病人死亡风险的AUC最大，当最佳截断值为338.25 IU/L时，敏感度为 85.70%，特异度为 91.00%，当NLR的最佳截断值为 9.38时，敏感度为 76.20%，特异度为 92.00%,见图1。

图1 预测老年COVID-19病人死亡风险的 各项指标的ROC曲线

3 讨论

2019-nCoV属于β属的冠状病毒，经过病毒序列比对分析，推测2019-nCoV 的自然宿主可能是蝙蝠等野生动物[5]。目前对其理化特性的认识多来自SARS-CoV和MERS-CoV。2019-nCoV引起的COVID-19感染主要表现为发热、咳嗽、乏力、呼吸困难，但部分病人症状不典型，就诊时并无发烧、咳嗽等不适，而以纳差、恶心、呕吐、腹泻等消化道症状为首发症状[6]。老年人受基础疾病、营养状态、免疫衰老等多种因素的影响,对抗感染与应激状态的能力不断降低。最近研究表明，COVID-19更有可能发生于患有慢性疾病的老年病人[6]。本研究发现老年COVID-19病人伴随基础

疾病较多，最主要的基础疾病为高血压、DM、CHD、COPD。老年死亡病人的年龄、高血压病史与存活组存在明显差异，年龄是老年COVID-19病人死亡的独立危险因素；另外，死亡组在血常规、炎症因子、肝功能、凝血功能、心肌损伤等多个方面与存活组存在明显差异，但在发热、咳嗽、气短等症状的发生比例上无明显差异。

Logistic回归分析结果提示，年龄、NLR及LDH是病人死亡的独立危险因素(P<0.05)。国家卫健委新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)提出把外周血淋巴细胞水平进行性下降、炎症因子水平进行性增高作为成人重型、危重型COVID-19病人的预警指标。本研究发现，老年死亡组LYM明显低于存活组(P<0.01)，CRP明显高于存活组(P<0.01)；然而多因素Logistic 回归分析结果提示入院时LYM水平下降、CRP水平增高均不是COVID-19病人死亡的独立危险因素，因此这些指标的动态变化与死亡的关系尚待进一步研究。在对死亡风险预测评估方面，与年龄相比，NLR、LDH 的 AUC 更高，提示NLR、LDH具有良好的预测效能，说明其可作为COVID-19病人预后评估的早期预测指标。NLR可反映疾病状态下的损伤因素与机体免疫系统之间相互作用的关系。研究表明，NLR 与机体的免疫功能受抑制密切相关，当疾病进展、免疫抑制加重时，LYM比例明显下降，与单一的 NEU 或 LYM 相比，NLR 更能反映全身炎症状态[7]，所以NLR更能反映重型及危重型COVID-19病人体内的“炎症风暴”程度，因此可以作为老年COVID-19病人死亡的预测指标。本研究发现，当NLR的最佳截断值为9.38时，敏感度为76.20%，特异度为 92.00%，具有很好的预测价值。既往研究已证实，在感染性休克期间存在能量代谢紊乱，包括糖酵解增加、三羧酸循环代谢减少[8],LDH可逆地催化丙酮酸转化为乳酸，是糖酵解的最后一步。血清LDH是许多疾病如白血病、结直肠癌及脓毒性休克的预测性标志物[9-11]。危重型COVID-19病人常合并休克，本研究发现LDH预测老年COVID-19病人死亡风险的AUC最大，当最佳截断值为 338.25 IU/L 时，敏感度为 85.70%，特异度为 91.00%。老年COVID-19病人LDH升高的确切机制尚不完全清楚，但推测与Warburg效应有关[12]，即在感染性休克期间，机体免疫细胞在有氧环境中激活葡萄糖代谢重新编程，以快速提供足够的ATP维持免疫细胞持续释放炎症介质所需要的能量，但同时由于有氧糖酵解增加，还可能导致大量乳酸蓄积，从而增加脓毒症治疗的难度[11]。

本研究的局限性是单中心回顾性研究，病人发病到入院时间偏长，选择性偏倚会导致 NLR、LDH对COVID-19病人预测效能的准确性受到影响，需要多中心前瞻性的研究证实其临床的实用价值；另外，对老年COVID-19病人胸部CT和X线表现的观测指标未做进一步的量化，不能反映病人的实际感染范围大小，需要和影像科协作进行深入研究。