获得性大疱性表皮松解症误诊一例并文献复习

王 娜 刘 红 颜潇潇 潘付堂 施仲香 张福仁

山东第一医科大学附属皮肤病医院(山东省皮肤病医院)，山东省皮肤病性病防治研究所，济南，250022

1 临床资料

患者，女， 25岁。2个月前无明显诱因口腔起水疱、血疱，伴有发热，最高体温40℃，当地给予“抗病毒、消炎”治疗5天，病情好转。随后头皮、颈部起水疱，患者遂就诊于山西某三甲医院，取陈旧性水疱组织病理学检查：符合天疱疮改变。予以“糖皮质激素”口服治疗，患者未服用。皮损逐渐扩展，双手足、躯干散在红斑，伴有疼痛及水疱。患者就诊于山西大学某三甲医院，诊断为“天疱疮”,于2019年7月1日开始服用甲泼尼龙6片/d，皮损消退不明显，随后甲泼尼龙加至8片/d，疗效欠佳。于2019年7月15日患者就诊于北大某三甲医院，再次行病理+免疫病理：表皮下疱，真皮乳头明显中性粒细胞、伴个别嗜酸粒细胞，免疫病理检查阴性，考虑线状IgA大疱性皮病可能。给予氨苯砜150 mg/d×10 d，疗效可，原有红斑、水疱大部分消退，于2019年7月21日就诊于我院门诊。患者本次发病以来，有发热、口腔溃疡，伴脱发、肌肉乏力，饮食、睡眠可，大小便正常，体重无明显变化。 入院查体：体温36.2℃，心率84次/分，呼吸22次/分，血压112/71 mmHg，一般情况可，心、肺、腹查体未见明显异常。皮肤科检查：口腔舌体下方、舌周见浅表糜烂(图1a、1b)，颈胸部、腹股沟等部位见色素沉着斑,少许痂皮；双手足红斑、肿胀，躯干、四肢、肘窝可见新发疱壁紧张的水疱(图1c～1h)，约豆粒大，尼氏征阴性，双下肢无水肿。

平素健康状况良好。乙型肝炎病原携带多年，肝功能正常。否认糖尿病、高血压等其他疾病史，否认食物及药物过敏史，无不良嗜好。辅助检查：血常规示RBC 3.74×1012/L↓，HGB 110.00 g/L↓，平均血红蛋白浓度314.00↓，NEU% 76.90%↑，LYM% 14.00%↓，网织红细胞绝对值345.20×109/L↑，网织红细胞百分比9.23%↑;生化常规: ALT 11 IU/L，AST 11 IU/L，TP 69.9 g/L，ALB 45.1 g/L，TBIL 35.4 μmol/L，BUN 3.62 mmol/L，Cr 46 μmol/L，C反应蛋白：0.93 mg/L。血沉：33 mm/h。尿常规、RF未见明显异常。免疫球蛋白+补体:免疫球蛋白IgE 115.1 ku/L。取颈部水疱及少许周围正常皮肤行组织病理检查示:表皮下水疱,真皮浅层血管周围少许中性粒细胞、淋巴细胞浸润(图2a)。DIF:表皮基底膜IgG、C3、IgM、IgA阳性带状沉积(图2b～2e)，建议临床查血ENA系列及盐裂。ANA实验1∶100阳性核颗粒型，dsDNA、ENA多态抗体谱阴性。HLA-B*13：01阳性，抗VII型胶原抗体 96.4 U/mL。盐裂IIF免疫实验：IgG沉积在真皮侧(图2f)。ELISA：BP180，BP230均阴性。

图1 1a、1b:口腔舌体下方、舌周见浅表糜烂;1c～1h:胸腹部、双手、肘窝处、双足可见红斑、水疱，疱壁紧张，不易破溃

图2 2a:表皮下水疱，真皮浅层血管周围少许中性粒细胞、淋巴细胞浸润(HE，×200);2b～2e:表皮基底膜IgG、C3、IgM、IgA阳性带状沉积(DIF，×200);2f: IgG沉积在真皮侧(盐裂IIF，×200)

诊断：获得性大疱表皮松解症(EBA)。 治疗：给予甲泼尼龙40 mg/d静滴，氨苯砜100 mg日1次，人免疫球蛋白15 g/d×5 d，吗替麦考酚酯1.0 g日2次治疗，病情好转，未见新发水疱，糖皮质激素逐渐减量，出院时甲泼尼龙24 mg/d，吗替麦考酚酯0.75 g日2次。出院时患者病情明显减轻，原有皮损干涸、结痂，部分痂皮脱落留有色素减退斑，未见新发皮损(图3)。甲泼尼龙减至20 mg/d后，改为每月复诊，患者诉无新发皮疹，甲泼尼龙每月减4 mg。2019年9月16日患者已减至甲泼尼龙片每日12 mg/d，患者无不适，未见新发皮疹，复查血常规、肝肾功能、血脂、电解质均未见明显异常。

图3 躯干、四肢、双手足原有红斑、水疱消退，未见新发皮损

2 讨论

获得性大疱性表皮松解症(EBA)是一种少见的自身免疫性大疱性皮肤病(AIBD),可累及皮肤和黏膜[1]。血循环中有抗VII型胶原的自身抗体。它可以呈现多种表型，但最常见的是机械型和炎症型[2,3]。患有机械型EBA的患者在创伤部位出现非炎性大疱、糜烂，而非机械型的患者出现炎性病变，其通常模仿其他大疱性疾病，包括大疱性类天疱疮，线性IgA大疱性疾病和黏膜类天疱疮。部分患者可表现为混合型，也有部分患者在疾病期间发生类型转换。由于具有相似的临床表现，EBA最初在1895年被描述为成年发病形式的营养不良性大疱性表皮松解症[4]。然而，随着免疫诊断学的改进，EBA被归类为独特的获得性AIBD[5-7]。EBA被认为具有遗传易感性，HLA-DRB1*15和HLA-DRB1*16的过度表达，与非洲人后裔的黑人患者中的HLA-DRB1*15:03等位基因特别相关[8,9]。与营养不良的大疱性表皮松解症相比，它可以发生于任何年龄。

EBA的发病率为0.08/106～0.5/106，男女比例相同[10,11]。EBA可以发生在任何年龄，中位年龄为50岁，30岁和70～80岁为发病高峰[10,11]。非机械型占EBA病例的55%，其次是机械型，占38%，具有两者特征的形式7%[11]。EBA占自身免疫性大疱病的1/18，在最近的一项meta分析中，9.6%的EBA患者被发现患有合并症[11]。在这些患者中，4.4%与克罗恩病、溃疡性结肠炎、另外的AIBD、甲状腺炎、银屑病和类风湿关节炎等炎症性疾病相关[11]。20%的患者还发现了ANA抗体阳性[11]。虽然罕见，有5例获得性血友病A与EBA伴发[12]。

诊断标准：表皮松解性大疱性皮肤病的诊断标准(改编自国际大疱性疾病组诊断EBA的诊断标准)[13]。发生以下情况极有可能诊断：(1)与EBA一致的大疱性疾病；(2)表现为表皮下水疱的组织病理学(可选)；(3)DIF显示：病灶周围皮肤沿基底膜带有线状IgG，C3，IgA和/或IgM阳性沉积；(4)通过ELISA或IIF在表达VII型胶原的人类细胞上检测到循环抗VII型胶原的自身抗体；(5)对于血清反应阴性的患者，在VII型胶原蛋白缺乏的皮肤上通过间接IEM(immunoelectron microscopy)或IIF阴性标记锚定纤维。如果存在(1)和(3)并且具有以下一种或多种，则诊断是明确的：(6)DIF上的U型锯齿模式；(7)病灶周围皮肤的直接IEM在原纤维固定区+/-下层有免疫沉积；(8)在IV型胶原蛋白以下具有体内结合免疫沉积物的荧光覆盖抗原表位(fluorescence overlay antigen mapping, FOAM)。如果无法进行(6)～(8)的测试，则如果存在(1)和(3)，则可以进行诊断和(9)在SSS上对DIF和/或IIF进行皮肤标记。

直接免疫荧光(DIF)中U型锯齿状模式可用于区分EBA和大疱性系统性红斑狼疮(BSLE)。U型锯齿可将EBA患者与BP，黏膜性类天疱疮(MMP)，LABD，抗p200类天疱疮和抗层粘连蛋白332类天疱疮的患者区分开来，其特异性高达100%[14]，间接免疫荧光(IIF)和盐裂(salt split skin, SSS)在区分EBA和大疱性类天疱疮及黏膜性类天疱疮方面的敏感性74.7%，特异性高达99%[15]，该检测的局限性在于抗层黏蛋白332和抗p200天疱疮的患者在盐裂的真皮侧也可以阳性。已经开发出多种ELISA测定法来检测VII胶原自身抗体[16]。根据所使用的表位不同，其敏感性和特异性可能会显著不同，敏感性范围为30%～97.9%。血清抗VII胶原蛋白IgG抗体的定量分析与临床疾病严重程度相关[15]。

患者多次误诊的原因，考虑如下：(1)与病理取材相关，早期患者的水疱不多，取材时应该选择新发红斑及水疱；(2)疾病早期，患者的抗体滴度偏低，可能需要多次取材行免疫病理DIF染色来明确诊断；(3)患者对氨苯砜治疗反应良好，可能是导致误诊的另一个原因。该病需要与线状IgA大疱性皮病、大疱性红斑狼疮、先天性大疱性表皮松解症及IgA天疱疮等进行鉴别。先天性大疱性表皮松解症是一种与基因相关的遗传性皮肤病，出生即可发生，具有明显的特征性皮损，即受压或摩擦部位容易出现皮肤松解或水疱、大疱，甚至血疱。组织病理改变为表皮下水疱和少量的炎性细胞浸润，DIF(-)，与EBA相鉴别。治疗上有文献报道维甲酸对先天性大疱性表皮松解症治疗有效[17]，部分严重患者可考虑维A酸联合小剂量糖皮质激素治疗，而EBA的治疗仍存在挑战性。该患者的诊断思路或许能给临床提供一定的参考价值。

由于EBA的低流行及缺乏有效的随机对照试验，临床的治疗仍存在挑战[18]。秋水仙碱是该病的一线治疗药物，单独使用或者辅助糖皮质激素减量，推荐起始剂量为0.5～2.0 mg/d，病情控制后，维持最低剂量以减少不良反应的发生。氨苯砜通常与糖皮质激素联合应用，推荐起始剂量50～150 mg/d，在儿童EBA患者中疗效显著。免疫抑制剂的使用：吗替麦考酚酯可以有效抑制T淋巴细胞和B淋巴细胞的增殖，可以有效的控制难治性EBA，推荐剂量为2～3 g/d。

EBA通常对以上治疗方案抵抗，呈慢性病程，静脉注射丙种球蛋白(intravenous immunoglobulin)可以明显改善临床症状，2 mg/kg应用2～4个周期，可以达到临床完全缓解，缓解期可长达53.9个月[19]。目前的治疗进展是CD20单克隆抗体(英夫利昔单抗，美罗华)在少部分EBA患者中进行了临床试验，推荐剂量是375 mg/m2连续应用4周，或者每两周1次，每次1000 mg。通常应用后2～3个月起效。